白志明教授：把握前列腺癌治疗的“关键期”，恩扎卢胺助力患者全程管理和生存获益
编者按：前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率仅次于肺癌。近年来随着社会老龄化、人口城市化、膳食结构改变及前列腺癌筛查的推广，我国前列腺癌发病率呈快速上升趋势。以恩扎卢胺为代表的新型内分泌治疗，已经贯穿前列腺癌的mHSPC、nmCRPC和mCRPC全程管理，且均有显著的生存获益。北京精准医学学会发起“肿瘤规范化诊疗——肿瘤专家访谈项目”，旨在推动各地肿瘤规范化诊治水平提升，分享最新的实践经验和学科进展。本期访谈中，我们邀请海口市人民医院白志明教授分享其在前列腺癌全程管理中的新型内分泌治疗经验。
肿瘤瞭望：前列腺癌的疾病阶段包括去势敏感性阶段和去势抵抗性阶段。临床上应该如何把握住治疗的关键时刻？
白志明教授：近年来的现状是前列腺癌在全世界男性人群中直线上升，目前发病率仅次于肺癌。按照疾病分期，可将前列腺癌大致分为早、中、晚期疾病，按照对去势治疗的敏感性可将前列腺癌分为去势敏感性阶段和去势抵抗性阶段。北美和欧洲对前列腺癌的筛查较早，因此初诊时前列腺癌患者大多居于早中期；而我国前列腺癌筛查处于起步阶段，据泌尿外科门诊及各医学中心的初诊统计，约70%前列腺癌患者为中晚期。我们需要通过筛查、早诊、早治，把握第一个关键时刻。
如果处于早期阶段，对于局限性的前列腺癌可以通过手术来治愈；如果对手术会有恐惧心理或其他一些原因不能接受手术的，同样可以通过放疗达到根治的效果；但如果处于晚期且伴有转移，则不推荐手术或放疗，制定方案时必须综合考虑。总体来讲，早期阶段可以通过手术或放疗进行治疗；中晚期伴转移的情况下，需要综合考虑进行治疗。
前列腺癌包括去势敏感阶段和去势抵抗阶段，这是疾病进展过程中的自然归属，对于中晚期患者可采取放疗、化疗等传统治疗和新型内分泌治疗。如果能及早把握时机，应尽早进行新型内分泌治疗，患者的5年生存率比较理想。
在疾病进展过程中，要特别注意非转移性的激素抵抗阶段（即nmCRPC），这种类型最近才得到重视。因为前列腺癌在新型内分泌治疗到一定阶段时，由于雄激素受体变化等原因，会对新型内分泌治疗药物不敏感，一般统称为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），因而这部分患者的预后不太理想。但是国际前列腺癌协作组在2016年进行大数据分析时发现，前列腺癌在进展过程中会有一个特殊阶段，我们称之为非转移去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC），该阶段患者治疗后的生存时间比较理想，因此我们强调前列腺癌治疗的全程管理。nmCRPC需关注以下三点：一是血清睾酮维持于去势水平，二是睾酮<50ng/dl情况下发生PSA进展；三是是通过传统影像学检查无远处转移。PSA值持续升高达到2ng/ml是极为重要的一个临界点。如果治疗欠缺规范，则容易进入转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段，这是前列腺癌的终末期阶段，治疗难度比较大，患者预后比较差。
所以我认为关键要把握时机。首先，应推广并普及前列腺癌相关普查，这对于及早发现前列腺肿瘤意义重大；目前一些大城市正在进行的筛查发现早期前列腺癌的比例正在逐步提升，而我国东西部差异较大，完全推广普查和筛查可能还需要一定时间，对于欠发达地区仍需加强宣传和普及教育。其次，我们要把握住关键时期，对于不能早期手术或者放疗根治的前列腺癌而不得不进入综合治疗阶段时（以新型内分泌治疗为代表），我们必须密切监控随访情况和治疗窗口期。因为前列腺是激素依赖型器官，当新型内分泌治疗后雄激素受体相关基因发生变异时，就会出现去势抵抗阶段，这时的治疗将会更加困难。所以我们必须在mCRPC出现前，把握住nmCRPC阶段，此时患者的预后才会较好。
肿瘤瞭望：以恩扎卢胺为代表的第2代AI拮抗剂，在前列腺癌的全程管理中有怎样的治疗价值呢？
白志明教授：恩扎卢胺的研发和上市历史比较悠久，2012年8月恩扎卢胺即在美国FDA获批上市，而国内实际2019年才批准上市。这种新型雄激素受体抑制剂进入国内后取得的疗效显著，可以说代表了抗雄药物治疗的方向。目前，恩扎卢胺的国际适应症获批已经覆盖了mHSPC、nmCRPC和mCRPC的全程管理。对于把握治疗时机方面，国际上已有大样本试验进行探索，例如PROSPER试验，结果表明如果把握并介入nmCRPC阶段，治疗干预越早，愈后也会越好。
基于Asian PREVAIL，恩扎卢胺最初进入我国时的适应症为mCRPC。2016年前列腺癌协作组提出nmCRPC概念后，逐渐受到大家重视，并且发现该阶段也是前列腺癌疾病发展进程中的一个独立阶段。所以提高对该阶段的认知程度并把握治疗时间窗口，用好恩扎卢胺等新型抗雄药物非常关键。目前PROSPER试验表明，在nmCRPC阶段使用恩扎卢胺，可以将患者的无PSA进展时间延长（37.2 vs 3.9个月），同时延长患者总生存期（56.3 vs 67.0个月）。虽然恩扎卢胺在国内上市较晚，但其在临床上的应用确实起到了风向标作用。对于激素抵抗阶段的非转移性前列腺癌和转移性前列腺癌，恩扎卢胺均有较好的治疗结果。通过提高nmCRPC阶段的肿瘤控制和深度，不仅能够改善生存预后，而且能够有效提高患者的生存质量。
肿瘤瞭望：前列腺癌以老年患者居多，生存和生活质量均是晚期患者的治疗目标。不同内分泌治疗方案的疗效和不良反应会有所差异，您会根据哪些因素进行个体化的选择呢？
白志明教授：前列腺癌的发病确实跟年龄有直接关系，举例说老年人就像一辆旧跑车，它的各个零件和部位都会出现问题。需要注意的是，每种新型内分泌治疗药物有其毒副反应特征，例如阿比特龙要与口服激素一同使用，显然对于伴有慢病的老年人群（高血压、糖尿病等代谢综合征）可能会干扰到糖、蛋白以及脂肪的代谢，而恩扎卢胺则会更有保障一些。我们一些患者在阿比特龙与激素同服时会出现基础疾病会加重的情况，从这个角度看恩扎卢胺有其独特优势。
我们要根据患者的具体情况制定个体化的方案。PREVAIL、PROSPER研究表明nmCRPC和mCRPC患者使用恩扎卢胺的OS获益。我认为要根据患者的综合评估制定个性化的方案。恩扎卢胺本身对于内环境扰动较小，安全性较好，同时已经纳入医保，对于一般患者也是合适的选择。
白志明教授
医学博士，英国纽卡斯尔大学医学院访问学者
主任医师，教授，博士生导师
中南大学湘雅医学院附属海口医院暨海口市人民医院泌尿外科专业指导主任
海口市人民医院泌尿外科临床首席专家
海口市泌尿系统疾病临床研究所所长
海口市专业技术拔尖人才，海南省有突出贡献优秀专家，国务院特殊津贴专家
中国医促会泌尿生殖医学专业委员会副主任委员
中国老年医学学会常务理事
中国老年保健医学研究会常务理事
中华医学会泌尿外科学分会第十、十一届委员会委员
中华医学会泌尿外科学分会女性泌外学组荣誉组长
中国医师协会泌尿外科医师分会第一、二届委员会委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会第一届女性泌外学组副组长
中国研究型医院学会移动医疗专业委员会委员
海南省医学会泌尿外科专业委员会荣誉主任委员，等。《Current Urology》副主编，《中华泌尿外科杂志》、《中华男科学杂志》、《中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）》、《临床泌尿外科杂志》、《现代泌尿外科杂志》、《现代泌尿生殖肿瘤杂志》等期刊编委。
