T2D中视网膜及其与认知障碍的关系 DR、认知障碍、痴呆、AD AD被认为是T2D患者痴呆的主要原因,有学者提出T2D会加速认知衰退。然而,T2D患者的认知衰退并不总是与AD中观察到的明确病理密切相关。AD和T2D具有相似的进行性血管变性、神经胶质激活和神经损伤,这些都是由胰岛素信号传导受损、低度炎症以及与慢性高血糖直接相关的通路激活引起的。因此,比较视网膜和大脑中这些常见受影响的通路,有助于更好地了解T2D的认知衰退。 胰岛素抵抗和血脂异常:代谢综合征是DR和AD之间共同的联系,尽管代谢综合征在AD、DR和糖尿病相关认知衰退中的作用尚不明确。许多研究表明,DR患者更常出现血脂异常及胰岛素抵抗,而高糖血症、血脂异常、胰岛素均与认知衰退及AD的进展相关。 代谢转变、氧化、蛋白质修饰:代谢和氧化应激是DR和AD病理学的关键特征(图1)。视网膜和大脑的代谢几乎完全以葡萄糖为基础。在糖尿病视网膜中,细胞内过量的葡萄糖通常导致糖代谢失调,进而使葡萄糖的生成与降解失衡。与对照组大脑相比,AD患者大脑中的葡萄糖利用率降低。DR和AD中存在共同的氧化应激机制,包括活性氧(ROS)增加、NF-κB异常转录激活、Nox2过度激活等,均有可能促进糖尿病相关的认知衰退。此外,在DR患者中观察到脂质过氧化产物、DNA氧化产物和高级氧化蛋白产物显著增加,而在AD患者及动物模型中也观察到脂质过氧化和DNA氧化,二者共同的病理生理机制可能导致氧化应激损伤。 血管改变:尽管DR会影响视网膜各类型细胞,但DR的分级仍然是基于血管异常。DR病变早期,甚至在出现临床症状前,即能观察到血管改变。相比之下,血管功能障碍在AD的发病机制中仍未得到充分认识。仍有研究发现,AD患者受损脑区的血管异常,可能促进AD进展。大脑和内层视网膜的血管具有所谓“血脑屏障(BBB)”和“血视网膜屏障(BRB)”的相似特性,而毛细血管基膜(BM)的改变在DR和AD的病变过程中也具有相似性。BBB和BRB的血管内皮细胞与BM和神经血管区(NVU)中发挥功能的其他细胞(如周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元)密切相关。在DR和AD中,NVU似乎受到显著影响,进而直接影响BBB和BRB的功能及疾病进展(图2)。 BRB和BBB的破坏:病理情况下,BBB和BRB功能发生改变,屏障功能受损。早期DR中可检测到视网膜毛细血管通透性增加,持续渗出可导致糖尿病黄斑水肿(DME)的发生。此外,BBB受损也被发现是认知受损的早期指标。而类似DR中的BRB通透性增加,AD早期病程中也能检测到BBB的通透性增加,且与Aβ和tau的状态无关,证实了尸检组织标本和脑脊液分析的早期数据。此外,细胞旁通透性增加(细胞间连接表达降低)、细胞间通透性增加(胞饮囊泡增加)、跨内皮转运蛋白表达异常等情况在DR和AD中均有类似的出现,加剧BBB/BRB的破坏,促使病情进展。 周细胞功能异常:周细胞功能异常是DR的早期标志,近年来在AD病理方面也受到了更多的关注。周细胞是中枢神经系统(CNS)血管屏障的重要组成部分,通过与NVU的细胞交流调节内环境稳态。周细胞还分泌BM的结构组分(如纤连蛋白、层粘连蛋白、胶原)。在DR中,血管退变是早期进程之一,伴随周细胞丢失。BM的增厚可能会降低周细胞与内皮细胞间的物理接触及交流,进而导致周细胞脱离、迁移或细胞死亡。而在AD中,周细胞杂乱无章,并表现出线粒体缺陷、胞饮囊泡增加,可能会损害BBB的功能。周细胞的缺失还会导致Aβ水平升高,可能是由于周细胞参与脑间质液中Aβ的清除。 神经退变:神经退变是早期DR的重要过程,以神经胶质激活或反应性神经胶质增生及细胞水平的神经元凋亡为特征,并进一步导致视力受损。T2D患者与非糖尿病患者相比,其大脑结构异常(灰质和白质体积较小)和功能连接性发生改变,脑萎缩的进展也与认知水平进一步下降有关。有观点认为,在DR和AD中都会出现毛细血管腔轻微阻塞或不规则、持续的血管损害及BBB或BRB的功能丧失,可能影响能量供应和有害物质清除,进而导致神经退变。 胶质病变及炎症:神经胶质病变在AD和DR中均发挥着重要作用。在AD患脑及DR患眼中,均观察到胶质增生、神经胶质谷氨酸循环功能受损、类淋巴系统功能障碍、水通道蛋白4(AQP4)功能障碍、神经炎症介质表达增高、补体系统失调、小胶质细胞活化等,可能是促进疾病进展的共同原因。 AD前临床模型的发现 为了进一步了解AD和T2D视网膜中发生的形态和功能变化,以及寻找有效的治疗手段,研究人员开发了许多动物模型,其中大多数是小鼠模型(表1)。尽管小鼠模型与人体仍有许多区别,包括其没有黄斑、玻璃膜更薄等,但小鼠与人类CNS具有许多相似之处,为眼病研究提供了有效的手段。既往研究报道,视网膜中的淀粉样蛋白和tau积累遵循与大脑中相似的模式,并且其在AD小鼠模型的视网膜中的积累可能先于脑损伤。 表1. AD前临床模型 表2. AD和DR的混合模型 预防和治疗糖尿病继发 目前缺乏糖尿病继发认知衰退的个性化治疗手段。研究表明改善饮食和增加运动能够调节糖代谢,还能改善认知衰退。多项前瞻性研究表明,反复低血糖是认知障碍和痴呆的危险因素。因此,对于有痴呆风险(如伴随MCI)的T2D患者,应优先考虑不易引发低血糖的治疗(如二甲双胍、DPP-IV抑制剂、GLP-1R激动剂、新型长效胰岛素类似物等)。 尽管胰岛素抵抗和异常的胰岛素信号传导是AD的一个特征,但使用胰岛素增敏剂降低外周胰岛素抵抗对痴呆风险的影响仍不清楚。大脑和全身胰岛素抵抗似乎并不并行,可以考虑使用抗糖尿病药物和其他与葡萄糖稳态无关的方法来预防或改善继发于T2D的认知衰退(表3)。 表3. 预防和治疗糖尿病继发认知衰退的潜在手段 总结 T2D和AD中似乎明确有多种途径共同受到影响。NVU在AD和T2D中都起着核心作用,两种疾病都存在明显的神经血管退变,以视网膜神经元和血管变性为主的T2D患者认知能力可能快速下降,如同AD患者一般;而在这些患者中,在视网膜神经变性明显不存在的情况下,会出现缓慢的认知衰退,主要受到微血管损伤的调节。对AD和T2D(以及AD/T2D混合)动物模型中NUV内细胞间相互作用的深入研究和理解,有助于揭示T2D认知衰退相关机制。除了开发预防和治疗T2D认知衰退的手段,需要更深入地认识其发病机制,以识别高风险患者,并进行早期干预。 (来源:《国际眼科时讯》编辑部) |
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