辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010648736.5 (22)申请日 2020.07.08 (71)申请人 李成 地址 100000 北京市东城区东四十二条74 号17幢1层 (72)发明人 李成 (51)Int.Cl. A61K 31/366(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (54)发明名称 辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应 用 (57)摘要 辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应 用， 辛伐他汀。

2、能缓解新冠肺炎的机制是削弱 COVID-19病毒通过ACE2侵入人体细胞的能力， 从 而抑制COVID-19病毒复制。 权利要求书1页 说明书4页 CN 111588719 A 2020.08.28 CN 111588719 A 1.辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应用； 辛伐他汀分子式: 2,2-二甲基丁酸 （4R,6R） -6-2- （1S,2S,6R,8S,8aR） -1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基乙 基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯， 分子式： C25H38O5， 分子量： 418.57。 2.根据利要求1所述的应用， 其特征是， 用于。

3、治疗血清中胆固醇含量高于正常值的新冠 肺炎患者。 3.根据利要求2所述的应用， 其特征是， 所述药物由辛伐他汀与药学上可接受的辅料制 备， 所述药物剂型为凝胶剂、 软胶囊剂、 口服制剂、 注射液、 冻干粉针剂或大输液剂型。 权利要求书 1/1 页 2 CN 111588719 A 2 辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应用 技术领域 0001 本发明属制药领域， 涉及辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应用。 背景技术 0002 新冠肺炎还未完全被消灭。 几个月后的秋冬季节温度降低人体免疫系统减弱， 不 仅易患流感和普通肺炎， 同样易患新冠肺炎。 如果参考1918年春季大流感， 第二波秋季流感 。

4、致病人数死亡人数， 都远远超过了第一波。 所以， 今年秋冬疫情防控压力非常大。 我们的疫 苗进展形势良好， 但还有第三期临床试验要做， 考虑到产能， 很难讲时间能否来得及。 疫苗 的效力和免疫持续时间也未完全明确。 所以， 现在急需抵抗新冠肺炎的特效药物作为疫苗 的补充。 0003 到目前为止， 广大科研人员探索治疗新冠肺炎药物的力量， 更多地集中在了寻找 杀死新冠病毒药物的方向上。 这样的寻找药物方法或许可以找到有效的药物， 但很难找到 特效的药物。 0004 本公开的治疗新冠肺炎的药物辛伐他汀， 从目前的数据看， 对新冠肺炎有效。 从作 用机理上看， 因为是阻断病毒复制， 所以有潜力成为特。

5、效药。 但更多数据还需开展更多的临 床试验才能确定。 发明内容 0005 辛伐他汀在制备治疗新冠肺炎药物中的应用； 新冠肺炎是指由COVID-19病毒引起 的相关疾病。 辛伐他汀用于治疗血清中胆固醇含量高于正常值的新冠肺炎患者， 这里要注 意， 并不是新冠肺炎引起患者血清胆固醇升高， 一般来讲， 新冠肺炎会引起患者的胆固醇降 低， 这里所说的血清胆固醇高一般有两种情况， 一是患者患新冠肺炎之前血清胆固醇就高 出了正常范围， 二是指患者感染新冠肺炎之后血清胆固醇没下降到正常水平， 这两种情况 使用辛伐他汀都能有效抑制COVID-19病毒复制， 缓解病情。 所述药物由辛伐他汀与药学上 可接受的辅料。

6、制备， 所述药物剂型为凝胶剂、 软胶囊剂、 口服制剂、 注射液、 冻干粉针剂或大 输液剂型。 辛伐他汀分子式: 2,2-二甲基丁酸 （4R,6R） -6-2- （1S,2S,6R,8S,8aR） -1,2,6, 7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯， 分子 式： C25H38O5， 分子量： 418.57。 0006 患者使用辛伐他汀能缓解新冠肺炎的机制是削弱COVID-19病毒侵入人体细胞的 能力， 从而抑制COVID-19病毒复制。 0007 COVID-19病毒通过人体细胞ACE2入侵， 实验表明， 这需要胆固醇的协助， 或。

7、者说， 在患者具有高浓度胆固醇的情况下更容易被COVID-19病毒侵入细胞。 患者使用辛伐他汀降 低胆固醇， 以此缓解新冠肺炎的进展， 降低死亡概率。 有进一步发展为新冠病毒进入抑制剂 的潜力。 0008 实验观察， 新冠病毒只有在培养物中富含GM1脂质筏时才会通过内吞噬作用进入 细胞。 使用胆固醇运输蛋白apoE从血清中加载胆固醇的细胞， 可以增强伪新冠病毒的内吞 说明书 1/4 页 3 CN 111588719 A 3 噬作用。 超分辨率成像显示， 在胆固醇加载 （形成GM1脂质筏） 状态下， 病毒的进入量明显增 加， 而在卸载状态下则明显减少。 在细胞中加入甲基- -环糊精(M CD)的。

8、去除胆固醇的化学 物质后， 重复显示了胆固醇卸载后病毒进入细胞受抑制的情况。 新冠病毒感染具体胆固醇 依赖性与低胆固醇相比， 高胆固醇 （apoE+血清） 病毒感染率高出3倍以上； 用M CD消耗细胞 胆固醇， 几乎阻断了所有病毒的进入， 病毒进入细胞受阻， 与缺乏胆固醇有关， 并不是因为 缺乏ACE2受体， 因为后者在apoE和M CD存在的情况下仍可以正常高水平表达。 同时， 胆固醇 还可帮助ACE2受体向脂质筏位点移动。 另外胆固醇依赖性模型显示， 随着感染升级， 血清中 胆固醇水平迅速下降， 而外周组织中胆固醇严重负荷。 新冠病毒胆固醇依赖性进入细胞的 分子基础， GM1脂质筏， AC。

9、E2受体。 病毒入口因子在GM1脂质筏中的组装， 与TMPRSS2相比， Furin蛋白在促进病毒进入细胞过程中与胆固醇具有更高相关性。 由此得出结论， 新冠病毒 感染的胆固醇依赖机制至少有三种， 并可作为有基础疾病和慢性炎症老年人有不同感染性 的解释。 病毒入口部位的大小和数量与胆固醇有关。 ACE2受体胆固醇依赖性， 决定病毒的脂 质对接能力。 如果病毒在膜上的位置不正确， 很可能无法有效进入细胞。 激活病毒膜插入的 蛋白酶也依赖于胆固醇， 并依赖于膜转位机制。 基于这些发现， 胆固醇很可能是新冠病毒感 染的必要条件。 这种胆固醇依赖性病毒感染， 可能是新冠在老年人中的致命性更强的原因。 。

10、0009 回顾一些涉及到COVID-19 （新型冠状病毒） 感染患者， 所有病例均在指定医院就 诊， 并通过PCR检测病毒核酸阳性， 在感染初期， 通过血脂检测发现： 患者的总胆固醇、 高密 度脂蛋白胆固醇 （HDL） 、 低密度脂蛋白胆固醇 （LDL） 水平都很低。 然而， 病程快要结束的时 候， 这些胆固醇水平， 开始逐渐上升， 出院之后14天， 胆固醇水平恢复如初。 0010 回顾新冠肺炎住院患者， 使用他汀类药物可降低有创机械通气、 进入重症监护病 房及急性呼吸窘迫综合征发生率， 降低患者血液炎症因子水平， 阻止新冠肺炎轻症向重症 进展， 将病亡率从9.4%降至5.2%。 他汀类药物是。

11、目前最有效的常用降脂药物， 除降低胆固醇 外， 还可减少炎症、 减少血栓， 防止血管和其他器官内皮细胞损伤。 他汀类药物可改善实验 动物免疫细胞反应， 有效减轻炎症并缓解实验动物肺部损伤。 对13981名新冠肺炎住院患 者进行系统回顾性研究， 其中1219名患者住院期间使用他汀类药物且平均在院用药22天； 新冠肺炎合并高血压患者中， 有319名患者使用他汀类药物联合普利类或沙坦类药物， 603 名患者使用他汀类药物联合其他降压药物。 对比分析了使用他汀类药物和未使用他汀 类药物病人死亡率和有创性机械通气、 进入重症监护病房、 急性呼吸窘迫综合征、 肝肾及心 脏损伤发生率。 研究数据显示， 使用。

12、他汀类药物组28天全因病亡率为5.2%， 低于非他汀类药 物组9.4%的病亡率。 使用他汀类药物也明显降低了新冠肺炎患者有创机械通气、 进入重症 监护病房及急性呼吸窘迫综合征发生率； 使用他汀类药物患者在院期间的血液中炎症因子 水平也显著低于未使用者。 在患者未感染COVID-19病毒之前， 若有血液胆固醇高出正常范围的情况， 或者有基础 性疾病对新冠肺炎预后不佳的情况， 可提前使用辛伐他汀药物进行预防性减低胆固醇疗 法， 这样当患者感染COVID-19病毒时预后良好。 0011 通过对新冠肺炎住院患者进行了回顾研究， 感染新冠肺炎之前患者血液胆固醇含 量较低的患者对新冠肺炎的症状要轻于胆固醇。

13、含量较高的患者。 定性分析结论， 感染之初 具有较低水平的胆固醇患者有较好的抵抗新冠肺炎的能力。 0012 辛伐他汀使用剂量5-40毫克， 每日一次。 说明书 2/4 页 4 CN 111588719 A 4 具体实施方式 0013 本发明结合实施例作进一步的说明。 0014 实验观察， 新冠病毒只有在培养物中富含GM1脂质筏时才会通过内吞噬作用进入 细胞。 使用胆固醇运输蛋白apoE从血清中加载胆固醇的细胞， 可以增强伪新冠病毒的内吞 噬作用。 超分辨率成像显示， 在胆固醇加载 （形成GM1脂质筏） 状态下， 病毒的进入量明显增 加， 而在卸载状态下则明显减少。 在细胞中加入甲基- -环糊精。

14、(M CD)的去除胆固醇的化学 物质后， 重复显示了胆固醇卸载后病毒进入细胞受抑制的情况。 新冠病毒感染具体胆固醇 依赖性与低胆固醇相比， 高胆固醇 （apoE+血清） 病毒感染率高出3倍以上； 用M CD消耗细胞 胆固醇， 几乎阻断了所有病毒的进入， 病毒进入细胞受阻， 与缺乏胆固醇有关， 并不是因为 缺乏ACE2受体， 因为后者在apoE和M CD存在的情况下仍可以正常高水平表达。 同时， 胆固醇 还可帮助ACE2受体向脂质筏位点移动。 另外胆固醇依赖性模型显示， 随着感染升级， 血清中 胆固醇水平迅速下降， 而外周组织中胆固醇严重负荷。 新冠病毒胆固醇依赖性进入细胞的 分子基础， GM1。

15、脂质筏， ACE2受体。 病毒入口因子在GM1脂质筏中的组装， 与TMPRSS2相比， Furin蛋白在促进病毒进入细胞过程中与胆固醇具有更高相关性。 由此得出结论， 新冠病毒 感染的胆固醇依赖机制至少有三种， 并可作为有基础疾病和慢性炎症老年人有不同感染性 的解释。 病毒入口部位的大小和数量与胆固醇有关。 ACE2受体胆固醇依赖性， 决定病毒的脂 质对接能力。 如果病毒在膜上的位置不正确， 很可能无法有效进入细胞。 激活病毒膜插入的 蛋白酶也依赖于胆固醇， 并依赖于膜转位机制。 基于这些发现， 胆固醇很可能是新冠病毒感 染的必要条件。 这种胆固醇依赖性病毒感染， 可能是新冠在老年人中的致命性。

16、更强的原因。 0015 回顾一些涉及到COVID-19 （新型冠状病毒） 感染患者， 所有病例均在指定医院就 诊， 并通过PCR检测病毒核酸阳性， 在感染初期， 通过血脂检测发现： 患者的总胆固醇、 高密 度脂蛋白胆固醇 （HDL） 、 低密度脂蛋白胆固醇 （LDL） 水平都很低。 然而， 病程快要结束的时 候， 这些胆固醇水平， 开始逐渐上升， 出院之后14天， 胆固醇水平恢复如初。 0016 回顾新冠肺炎住院患者， 使用他汀类药物可降低有创机械通气、 进入重症监护病 房及急性呼吸窘迫综合征发生率， 降低患者血液炎症因子水平， 阻止新冠肺炎轻症向重症 进展， 将病亡率从9.4%降至5.2%。。

17、 他汀类药物是目前最有效的常用降脂药物， 除降低胆固醇 外， 还可减少炎症、 减少血栓， 防止血管和其他器官内皮细胞损伤。 他汀类药物可改善实验 动物免疫细胞反应， 有效减轻炎症并缓解实验动物肺部损伤。 对13981名新冠肺炎住院患 者进行系统回顾性研究， 其中1219名患者住院期间使用他汀类药物且平均在院用药22天； 新冠肺炎合并高血压患者中， 有319名患者使用他汀类药物联合普利类或沙坦类药物， 603 名患者使用他汀类药物联合其他降压药物。 对比分析了使用他汀类药物和未使用他汀 类药物病人死亡率和有创性机械通气、 进入重症监护病房、 急性呼吸窘迫综合征、 肝肾及心 脏损伤发生率。 研究数。

18、据显示， 使用他汀类药物组28天全因病亡率为5.2%， 低于非他汀类药 物组9.4%的病亡率。 使用他汀类药物也明显降低了新冠肺炎患者有创机械通气、 进入重症 监护病房及急性呼吸窘迫综合征发生率； 使用他汀类药物患者在院期间的血液中炎症因子 水平也显著低于未使用者。 在患者未感染COVID-19病毒之前， 若有血液胆固醇高出正常范围的情况， 或者有基础 性疾病对新冠肺炎预后不佳的情况， 可提前使用辛伐他汀药物进行预防性减低胆固醇疗 法， 这样当患者感染COVID-19病毒时预后良好。 说明书 3/4 页 5 CN 111588719 A 5 0017 通过对新冠肺炎住院患者进行了回顾研究， 感染新冠肺炎之前患者血液胆固醇含 量较低的患者对新冠肺炎的症状要轻于胆固醇含量较高的患者。 定性分析结论， 感染之初 具有较低水平的胆固醇患者有较好的抵抗新冠肺炎的能力。 0018 辛伐他汀使用剂量5-40毫克， 每日一次。 说明书 4/4 页 6 CN 111588719 A 6 。