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乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是严重的全球公共卫生问题，据估计，目前我国慢性HBV感染者约7000万例，其中慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者2000万-3000万例[1]。在中华医学会肝病学分会成立30周年大会暨2022年中华医学会肝病学分会学术年会召开期间，医脉通特邀请南京大学医学院附属鼓楼医院吴超教授，就CHB患者的治疗现状及展望进行分享。 吴超 教授 南京大学医学院附属鼓楼医院感染科主任医师、教授、博士生导师 江苏省医学会感染病学分会 主任委员 中华医学会感染病学及肝病学分会 委员 南京大学病毒与感染病研究所 所长 美国、欧洲肝病学会（AASLD）（EASL） 会员 欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID） 会员 以第一负责人承担国家自然科学基金及重大专项4项、国家传染病重大专项子课题及省部级科研项目8项 发表第一及通讯作者学术论文150余篇，其中SCI收录150余篇，累计影响因子1120.879，单篇最高影响因子71.421，包括Lancet Infect Dis、JAMA Network Open、J Hepatol、Hepatology、Am J Gastroenterol、Aliment Pharmacol Ther等，其中3篇论著入选ESI高被引论文。为10余个SCI期刊的编委及特约审稿人。
医脉通：中国是乙肝大国，据估计，目前慢性HBV感染者有数千万例，请您谈谈我国CHB患者的治疗困境有哪些？吴超教授：随着20多年来乙肝诊断和治疗领域的进展，我们对乙肝的诊断和治疗有了更深刻全面的认识，也取得了非常显著的成绩，但在我国针对CHB患者的诊断和治疗仍然有以下几个方面的困境：第一，我国CHB诊断率和治疗率距离世界卫生组织提出的“到2030年CHB诊断率达到90%、治疗率达到80%”目标相差较远。近期数据显示，我国CHB诊断率仅22%、治疗率仅15%左右。诊断率较低的原因包括：①普通人群恐惧乙肝以及既往对乙肝携带者的诊断误区，以致患者大多不会主动前往医院定期检查；②大众对乙肝筛查不够重视，由于“污名化”的存在，入职/入学体检不会进行表面抗原筛查。所以我们现在正在呼吁加强检测，提高检测率。我国人口众多，再加之目前提倡扩大适应症，也就意味着至少有6,000万的CHB患者需要治疗。第二，目前临床对CHB的治疗指征仍存在较大争议。国内2019年指南推荐以及2022年扩大CHB治疗适应症专家共识均对乙肝的治疗标准提出了新的建议，尽管如此，还是存在一些待解决的问题，比如转氨酶的治疗阈值、HBV DNA的治疗标准、免疫耐受期是否治疗、非活动性的携带者如何治疗等。第三，“观念”的问题。一是医生的观念，虽然目前专科医生已经逐步重视CHB治疗，治疗理念较先进，治疗意愿较强烈，但是很多非专科医生对CHB的治疗尚有较大认知不足，这种认知障碍主要来自于传统的观念，认为乙肝无特效药，治疗与否没有区别，导致很多患者无法及时治疗。另外则是很多的医生和病人对于CHB治疗药物还不够信任，例如认为不能停药、需要终身治疗，或会出现耐药问题，以及目前的药物难以清除cccDNA等。因而，我国CHB患者的治疗依然面临巨大的挑战和问题。医脉通：随着医疗水平的进步，CHB治疗方案不断优化，也出现了许多在研新药。能否请您介绍一下目前CHB的治疗方案和新药研究取得了哪些进展？吴超教授：近几年来，新药研发突飞猛进，CHB的新药发展令人期待。CHB目前的治疗方案有两大类：核苷（酸）类似物及干扰素。一部分表面抗原低水平的患者经核苷（酸）类似物治疗后，再通过治疗方案的优化，可以实现临床治愈。如我国现在开展的“（珠峰）工程”项目，通过长效干扰素优化，使这类患者能够快速地获得临床治愈。另外还有对特殊人群的探索。第一儿童，目前我国诸多研究单位，如王福生教授等都在尝试对儿童进行早期的优化治疗，通过干扰素/核苷（酸）类似物让儿童（包括免疫耐受期的儿童）快速获得病毒清除。第二妊娠期患者，在围产期或者分娩后，快速启动治疗可为这部分人群带来较好的治疗效果。第三“小三阳”患者即免疫控制期，通过干扰素合并核苷（酸）类似物治疗，可取得较好获益，但是有效率和总治愈率因人而异，不同研究中心得到的数据也不尽相同，还需要多中心、前瞻性的研究进一步扩大探索。新药研发主要分两大类。第一类：直接抗病毒药物，阻止乙肝病毒进入肝细胞，直接靶向cccDNA或HBV的基因表达，抑制核衣壳组装、表面抗原释放。第二类是针对宿主的药物，主要作用是提高宿主的免疫系统（包括固有免疫和适应性免疫）。目前在研的新药约有上百种，较有潜力的有60多种，其中几种药物进展较快。直接抗病毒药物中的第一种药物是核心蛋白变构调节剂。它是以核心蛋白为靶点的抗病毒药物，主要通过改变核心蛋白的构象来干扰核衣壳装配，进而影响病毒分子的组装和逆转录，最终抑制HBV的复制。如JNJ-56136379的II期临床研究初步结果显示，它可以同时抑制HBV DNA、RNA，对表面抗原也有一定的抑制作用。核心蛋白变构调节剂联合其他药物可能效果更佳。第二种是靶向病毒mRNA，包括RNA干扰和反义寡核苷酸这两类药物。其中GSK3228836（Bepirovirsen）表现较为出色，目前已经开始进行III期临床研究，其II期结果显示，GSK3228836对表面抗原及乙肝病毒整体都显示出较好的控制作用。第三种是表面抗原抑制剂，最常见的是核酸聚合物，主要通过阻止细胞内亚病毒颗粒的组装，抑制表明抗原的分泌。NAP Replicor公司研发的REP2139/2165的II期研究结果显示，与干扰素、长效干扰素及核苷（酸）类似物三联治疗，降低表面抗原效果较佳，而且随访期间也未出现病毒反弹，这类药物将有较好的前景。第四种是HBV进入抑制剂，通过充当HBV进入受体，也就是牛磺胆酸钠协同转运多肽来靶向病毒进入步骤。目前这类药物中有治疗丁肝的Bulevirtide已在欧洲上市，对乙肝的研究也处在较好的状态，II期结果显示其联合干扰素可以降低表面抗原。该药物也值得期待。以上新药的研发已经展现出较好的势头，目前GSK3228836的III期临床研究已在国内开展，希望能够获得成功，尽早投入患者使用。第二类是调节免疫的药物。针对固有免疫的药物主要是Toll样受体激动剂，吉利德研发了针对Toll样受体8的小分子激动剂，其II期临床研究显示，一部分人表面抗原下降可超过1个log值。另外美国spring bank公司研发的先天免疫激动剂SB9200的研究显示，它可以降低HBV DNA载量及表面抗原水平，但研究后期患者出现了严重不良反应，他们终止了研究。另外则是针对适应性免疫的免疫检查点抑制剂，其中进展比较迅速的是我国研发的皮下注射抗PD-1/PD-L1抗体ASC22，可以导致表面抗原呈剂量依赖性下降，而且表现出较佳的安全性和耐受性。目前该药也处于II期阶段。除此之外还有诸多治疗性疫苗、单克隆抗体，尚处于I期或II期临床试验阶段。目前全世界众多企业在乙肝新药研发方面均有多条管线在进行中，而且几乎所有在研新药都需要联合治疗，针对不同的病毒复制周期、不同的靶点协同作用，未来将有更多的新药进入III期临床研究。所以我们对于CHB临床治愈充满信心，前景相对比较乐观，但可能还需再等待一段时间。医脉通：CHB患者的管理仍旧是目前的热点和难点话题，我们还面临着哪些挑战？未来的研究方向是什么？请谈一下您的见解。吴超教授：首先，需要改变观念，近期庄辉院士反复强调，CHB需要“Test all and Treat all”——全员检测和全员治疗。在过去，国内外各大权威指南所规定的治疗标准较为严格，如果按照既往标准，仅约16%-20%的患者能够接受治疗。最近美国肝病研究学会对CHB的治疗标准进行了多次讨论，比如有专家提出：无论病毒载量和转氨酶水平，只要能检测到HBV DNA都应开始治疗。若按此标准，治疗可覆盖87%的CHB人群，比较接近WTO目标。另外，随着循证证据的增加，大家已经发现“不确定期”CHB患者的肝癌发生率远高于正在治疗的患者。这是核苷（酸）类似物治疗近20年来发现的一个新问题，是CHB领域专家在总结经验的表现，也是专家们认为必须扩大CHB治疗适应症的前提之一。再者从传播角度来看，如果不治疗，始终处于病毒携带和HBV DNA阳性状态，仍具有传播能力，治疗一个患者就是消灭了一个传染源，也就切断了传播途径。而且现在药物可及性提升，伴随着这些药物的长期使用，治疗获益也有所提升，降低了发生肝硬化、肝癌的风险。即使是免疫耐受期患者通过治疗也能取得较高的HBV DNA抑制率。尽早治疗则能尽早获益。最后结合丙肝、HIV扩大治疗适应症的经验，越来越多的专家提倡“Test all and Treat all”。这需要所有临床医生提升相关认知，并广泛宣传。除了医生，乙肝感染者自身的理念也需要转变。过去有诸多患者在年轻时未积极治疗，随着年龄增长开始出现肝硬化、肝癌甚至死亡等严重并发症。现在CHB的治疗目的不仅仅是追求转氨酶复常、HBV DNA转阴、表面抗原血清转换，更多的是阻止疾病进展，减少肝硬化、肝癌的发生。不能把目光仅局限于表面抗原消失、临床治愈，更重要的是尽快开始治疗，在治疗过程中获益。而提高治疗率的重要前提是提高筛查率/诊断率，这需要我们行业学会、企业和政府部门在未来共同努力。因此也呼吁把乙肝表面抗原检测作为常规检查，要应检尽检，尽量将乙肝患者筛查出来，这对于未来疾病控制，尤其是肝硬化、肝癌等并发症都非常有利。最后一个挑战则是患者的全程管理。目前我国对CHB患者连续随访的能力仍存在较大不足，如何提高患者随访依从性，建立相关措施对患者全生命周期紧密随访和管理是需要研究的问题。这就需要我们的行政部门、医保部门、医疗机构，特别是如何发挥三级医疗机构包括社区医疗的紧密联络与协作等，这都是我们需要探讨和努力的方向。事实上，我国部分行政区域如浙江、海南等地，在政府的主导下，开展了以区域协调筛查和诊断治疗管理方面的有益尝试。在各位专家的支持下，我们中心启动了“领航”项目，主要针对不确定期患者，根据最新指南建议，对这类患者进行长期的观察。与此同时，国内也有很多专家在做同类型的前瞻性研究，如高志良教授牵头的“（珠峰）工程”项目、陈新月教授牵头的“星光计划”等，都是针对不同CHB人群的前瞻性长期观察研究，以期能得到更多证据，为我国乙肝的防控做出更多的贡献。1. 中华医学会, 中华医学会杂志社, 中华医学会全科医学分会, 等. 慢性乙型肝炎基层诊疗指南(实践版·2020)[J]. 中华全科医师杂志, 2021,20(03):281-289.
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