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近日 Replicor 公司发表了旗下在研新药 REP 2139 和 REP 2165 用于慢乙肝临床研究的REP 401研究最终结果。说实话，该项结果却是挺令人兴奋的，于是由此引发了诸多的猜测和怀疑，以下让我们一起看看 Replicor 首席科学官 Andrew Vaillant 博士在去年10月份接受乙型肝炎基金会（Hepatitis B Foundation）的一个采访内容，借此，我们或许能对 REP 2139 和 REP 2165 有更多了解。 REP 2139是一种核酸聚合物（NAP），可去除表面抗原（HBsAg），并且作为联合治疗的一部分，迄今为止已完成的 phase II 期早期概念验证临床研究中实现了对慢性乙型肝炎的功能性治愈（持续的HBsAg阴转）和从血液中持续清除丁型肝炎病毒感染。REP 2139 目前处于临床试验的phase II 期。以下是 Andrew Vaillant 博士对一系列问题的回复。 1. Replicor 的候选药物 REP 2139 是用于治疗慢性乙型肝炎的核酸聚合物（NAP）。您能解释这种药物的作用机理和作用原理吗？ REP 2139 是一种由人体用来在体内存储遗传物质（核酸）的构件（building blocks）构建的聚合物。这些构件以独特的方式连接在一起以形成核酸聚合物（或简称NAP），即 REP 2139 或 REP 2165，且该类核酸聚合物仅使用天然核酸和修饰从而可以防止其被机体免疫系统识别为外来分子。结果，REP 2139 在临床试验中具有很好的耐受性和安全性。 在HBV感染中，血液中最丰富的病毒抗原是乙型肝炎表面抗原（HBsAg），它在阻断机体对HBV的免疫控制中起着重要作用。循环的HBsAg几乎完全呈非感染性HBV亚病毒颗粒（SVP）的形式存在，它们独立于病毒复制而产生，从而使这种病毒抗原难以被目前已批准的疗法靶向。REP 2139 可自然进入肝细胞并阻止任何产生SVP的肝细胞组装SVP。这种机制有效地阻止了血液中HBsAg的补充，还减少了这些肝细胞内的HBsAg。REP 2139 的总体抗病毒作用是使机体清除 HBsAg，以减少或消除这种病毒抗原对免疫控制的抑制作用。
2. REP 2165 也被称为候选药物。您能解释一下 REP 2139 和 REP 2165 之间的区别吗？ REP 2165 可以说是 REP 2139 的近亲，我们正在研究其在未来治疗中的潜在用途，在某些情况下这款药物或许可以更频繁地给药从而使 HBsAg 应答获得提高，并且在现有的研究中被证明与 REP 2139 一样有效。有关 REP 2165 的更多信息，请参见问题6。 3.您能否分享 phase II 期试验的最新结果？REP 2139 是怎样给患者用药的，药物作用持续时间如何？REP 2139 对患者会有什么样的副作用？ 在我们的最新试验中，副作用仅限于聚乙二醇化干扰素（pegIFN）产生的轻微作用。REP 2139 目前以制剂（REP 2139-Mg）的形式给药，给药时几乎没有副作用。目前，REP 2139与其他抗病毒药物联合静脉输注，每周一次，共48周。预计 REP 2139-Mg 每周一次皮下注射（皮下注射）一样有效，在以后的试验中或许会以皮下注射形式用药。 4. REP 2139 对 HBeAg阳性和阴性患者是否同样有效？ REP 2139 对多种基因型的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者有效。由于REP 2139靶向于参与SVP形成的宿主蛋白而不是病毒或SVP，因此其抗病毒作用在所有HBV基因型中均跟预期相似，并且在HBV感染合并其他感染（例如HCV和HIV）时也可能有效。 5. REP 2139 能在肝硬化患者中安全使用吗？ 基于NAP的治疗的另一个显着特征是治疗期间肝脏转氨酶治疗性升高发生率很高（几乎在 REP 401 研究中所有参与者中均发生）。发生转氨酶升高的患者没有任何症状或对其肝功能有任何负面影响。 该领域不断增加的证据告诉我们，在HBV治疗期间出现的转氨酶突发性升高是从肝脏消除HBV感染的迹象，并不伴随肝功能的改变。这些特征对于NAP治疗期间的转氨酶升高似乎适用，且在血液中已不存在HBsAg的情况下发生时，在我们的临床试验中是与功能性治愈高度相关的。肝硬化患者耐受这些转氨酶升高的能力将在以后的试验中进行测试，我们对由pegIFN治疗的HBV / HDV合并感染患者的近期结果（由不同小组生产）感到鼓舞，这表明宿主介导的转氨酶升高也可能在肝硬化患者中被很好地耐受。 6.您预计是否需要联合治疗？联合疗法是否包括聚乙二醇干扰素等免疫调节剂和/或抗病毒药治疗？ Replicor 的最新REP 401研究是该领域中首个采用三联疗法的产品：替诺福韦（TDF），pegIFN 和 REP 2139-Mg 或 REP 2165-Mg。REP 2165 是 REP 2139 的近亲，正在研究其在未来治疗中的潜在用途，在某些情况下可以更频繁地给药以改善 HBsAg 反应，并且在本研究中被证明与REP 2139一样有效。TDF暴露除了可以很好的对 HBV DNA 控制外，这种三联疗法持续48周可导致90％的受试者出现有意义的HBsAg下降（比基线水平下降大于10倍），HBsAg 清除率降至与美国使用的定量测试中的HBsAg“阴性”（<0.05 IU / mL），60％的参与者实现 HBsAg 血清学转换（通常具有很高的抗HBs抗体滴度）。撤掉所有治疗（包括TDF）后，进行48周的随访取得了令人鼓舞的结果：89％的肝功能正常，56％的肝脏炎症减轻，39％的病毒学控制稳定以及另外39％的功能性治愈伴随 HBsAg 血清学转换。这些结果说明了将有效的HBsAg降低与免疫治疗相结合的有效性，但也表明直接作用的抗病毒药物，如TDF和恩替卡韦，也可能有助于在联合用药环境下建立功能性治愈。 7.表面抗原的阴转对于慢性乙肝患者至关重要。您相信REP 2139能为慢性HBV提供功能性治愈吗？ 在仅使用NAP的早期临床研究中，清除所有HBsAg本身可导致病毒学控制（低水平感染，根据当前指南不再需要进行治疗）或功能性治愈（完全控制HBV DNA和HBsAg），在移除所有治疗后只有小部分的患者可以实现，但在5年的随访期间保持稳定。重要的是，在随后的研究中，用 REP 2139 清除HBsAg不仅导致各种免疫疗法（包括pegIFN）的活性有了显着改善，并且在撤掉所有药物之后进行的2年以上随访中更大比例的患者发生了病毒学控制。作为这些早期研究的结果，Replicor 相信，实现功能性治愈HBV感染的最佳方法是同时将使用REP 2139 进行的有效HBsAg降低与免疫疗法相结合，以恢复有效而持久的免疫控制。 8.您预计将在哪个国家/地区进行 phase 3期试验？您期望在美国进行吗？ Replicor 认为，与核苷（酸）类似物如TDF和ETV，pegIFN 和 REP 2139-Mg等联合使用的疗法将是第一个为患者提供有限疗程的机会的疗法，这种疗法为建立对其HBV感染的功能性控制并为其肝功能正常化提供真正机会。我们正在与 Aids Clinical Trials Group 合作尽快在美国开始一项 II 期试验的工作。我们还计划评估其他免疫疗法，我们相信它们的有效性将随着HBsAg清除而得到类似的改善，就像我们对PEGIFN所展示的那样。 9.关于丁型肝炎，其工作机制是否有所不同？ 注：转载原创文章请务必注明“来源：肝脏时间（HeparSpace） 微信公众号”，否则小心作者追到你家门口(⊙o⊙)哦！ |
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