|
仅供医学专业人士阅读参考 2016年，在日内瓦召开的第69届世界卫生大会上，世界卫生组织（WHO）通过了全球消除病毒性肝炎策略，并提出到“2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害”的目标（以下简称2030目标）[1]。为了加速这一目标的推进，WHO在第75届世界卫生大会上，通过了《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》决议，并对2016年大会上关于全球消除病毒性肝炎策略进行修正，消除病毒性肝炎已全面进入倒计时[2]。目前，全球慢性乙型肝炎（CHB）疾病负担仍然沉重。据WHO 2019年数据统计，全球约有2.96亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，每年新发感染病例150万[3]。此外，近年来的流调数据显示，全球HBV感染者中，约有13.02%合并丁型肝炎病毒（HDV）感染，按照此数据推算，全球约有5000万HDV感染者，丁型肝炎疾病负担同样沉重[4]。为了早日实现2030目标，本届欧洲肝病研究协会年会（EASL 2023）特组织了几场重要主题会议，不仅对即将出台的WHO新版指南的更新情况进行了探讨，还发布了首个《丁型肝炎临床实践指南》。2015年，WHO发布了《慢性乙型肝炎患者的预防、护理和治疗指南》[5]，这也是WHO发布的首个CHB防治指南。时隔8年，WHO计划再次更新全球CHB防治指南。此次WHO指南编委会共组织了30-40位来自各个国家和地区的专家们，通过线上会议一起参与WHO新版指南进行讨论与制定，并在本届EASL年会上公布了目前新版指南编写的进程和重要信息，内容涵盖指南的特点，指南更新的背景和方向，以及后续计划。与欧美国家发布的CHB防治指南不同之处在于，WHO指南更注重医疗手段在全球范围内（尤其是一些中低收入国家）的可行性，在制定首选治疗方案和推荐建议时，更是采用了简单标准化的公共卫生方法和评估、制定及评价方法（GRADE），将操作的可及性、循证医学证据、推荐建议的等级、患者或医护人员对推荐建议的接受度以及资源利用等情况都考虑了进去。首先，在全球范围内，HBV诊断率和治疗率与WHO 2030目标相差甚远。WHO每隔几年就会对全球HBV诊断率和治疗率进行调查，2019年数据显示，全球仅有10%的HBV感染者确诊，2%的感染者接受了治疗，而在撒哈拉以南非洲地区，HBV诊断率更低，只有1%[3]。其次，HBV管理流程需要简化。既往WHO HBV指南较为复杂，不利于HBV消除策略，而HIV和HCV在简化管理方面的成功经验可以为HBV指南制定提供参考。此外，越来越多的证据显示，HBV持续感染和病毒整合与癌症发展有关[6]，WHO指南也需要对这些发现进行更新。最后，乙型肝炎疾病负担的地域差异有待解决。目前CHB新发病例多集中在撒哈拉以南的非洲地区，造成这一现象的主要原因是母婴垂直传播（MTCT），这些非洲地区新生儿24小时内接种疫苗的比例只有10%，且HBV DNA检测可及性差，WHO需要及时更新指南以解决这些问题和区域间差异。此次WHO指南的更新方向主要包括：扩大抗病毒治疗适应证、一线治疗方案、预防MTCT治疗指征、简化诊断和医护服务。而相较2015年版指南，WHO最新版指南强调了扩大抗病毒治疗的重要性。图 EASL 2023上关于WHO新版指南扩大抗病毒治疗适应证的部分信息首先是扩大治疗人群。WHO新版指南将儿童、青少年（包括免疫耐受期者）以及育龄期妇女（无论怀孕与否）都纳入到抗病毒的治疗行列。其次是扩大抗病毒治疗适应证。WHO新版指南将HBV DNA >2000 IU/mL且APRI评分>1作为启动抗病毒治疗的一个指征。在提供的4个治疗指征中，有3个是不需要进行HBV DNA检测的，这使得在那些因受条件限制而无法检测HBV DNA的区域，大部分HBsAg阳性的患者就能接受治疗。在一线治疗药物的选择上，WHO新版指南考虑将富马酸丙酚替诺福韦（TAF）加入到一线药物中去。在预防MTCT上，WHO新版指南将进一步扩大治疗适应证，使所有HBsAg阳性的孕妇都接受抗病毒治疗。在简化流程上，WHO新版指南主要集中更新了两部分内容，一部分是简化诊断流程，即通过PoC（point of care）HBV DNA检测，以及触发实验（reflex testing）自动进入到下一步检测，提高诊断效率。另一部分是通过借鉴HIV和HCV简化管理经验，即在治疗期间，保持定期的医疗关注和监测，提高患者对药物的依从性，再通过“去中心化”、“资源整合”和“任务分担”简化医护服务。目前WHO指南的更新仍在进行中，预期在今年10月份正式发布。HDV是一种缺陷病毒，需要借助HBV来完成生命周期。HDV感染可引起急性或慢性丁型肝炎（CHD）。CHD是最严重的病毒性肝炎，与单纯HBV感染相比，HBV合并HDV感染者疾病进展为不良结局的速度更快[4]。近年来，随着多项HDV相关流调数据和治疗药物研究成果的相继发表，丁型肝炎也逐渐受到重视[7,8]。为了更好地帮助临床医生诊断和治疗丁型肝炎，EASL指导委员会制定了首个《丁型肝炎临床实践指南》[9]。
在制定《丁型肝炎临床实践指南》过程中，EASL指导委员会成立了一个丁型肝炎临床实践指南的专家小组，小组成员在进行了多次线上会议以及两次线下交流后，根据丁型肝炎诊疗现状，最终敲定了包含丁型肝炎的筛查、诊断、自然史、监测、治疗选择、治疗方法以及治疗终点在内的6大主题。每个主题由2位专家按照PICO格式[P-患者的临床特征（Patient, Problem or Population）；I-干预措施（Intervention）；C–对照或比较（Comparison, Control or Comparator）；O-结局（Outcome）]进行提问，然后交给由29位专家组成的德尔菲小组（Delphi panel）。每个问题需要得到75%以上德尔菲小组成员的同意才算批准。在问题批准后，证据的质量根据牛津循证医学中心（OCEBM）进行评分，证据水平（LoE）分为以下5类：（1）随机对照试验的系统性综述（具有同质性，LoE 1）；（2）具有显著影响的随机对照试验或观察性研究；对低质量研究（即非随机、回顾性）的系统综述（LoE 2）；（3）非随机对照队列/随访研究/随机试验的对照研究（系统综述通常优于个例研究，LoE 3）；（4）病例系列研究、病例对照研究或历史对照研究（系统综述一般优于个例研究，LoE 4）；此外，指南中推荐的力度根据OCEBM分为强或弱两类。1.哪些HBsAg阳性感染者需要进行HDV筛查？如何筛查？所有HBsAg阳性感染者，至少应使用经验证过的检测方法进行一次抗-HDV的抗体筛查（LoE 3，强推荐，强共识）。当HBsAg阳性感染者出现临床指征时（例如出现转氨酶升高或慢性肝病的急性失代偿现象），应重新进行抗-HDV抗体筛查（LoE 3，强推荐，强共识），对于那些持续面临感染的高危人群，可每年检测一次（LoE 5，弱推荐，强共识）。应对所有抗-HDV阳性感染者使用灵敏且标准化的反转录PCR检测HDV RNA，诊断活动期HDV感染（LoE 2，强推荐，强共识）。3.对于急性或慢性HDV感染者而言，应做哪些HBV生物标志物筛查？对于急性HDV感染而言，应检测抗-HBc IgM区分HBV/HDV同时感染和HBV/HDV重叠感染（LoE 3，强推荐，共识）。由于活动性HBV感染可能会影响丁型肝炎患者的预后，这部分患者应检测HBeAg/抗-HBe和HBV DNA水平（LoE 3，强推荐，共识）。4.在丁型肝炎患者的临床管理中，什么时候应用侵入性（肝活检）和非侵入性（NITs）检查？声明：目前在CHD患者中使用NITs的公开数据非常有限，大部分情况下缺乏与肝脏组织学相关性的分析（LoE 4，强共识）。当没有肝硬化的临床症状或间接证据（影像学检查）时，只要肝活检有助于患者的治疗或肝脏疾病的分级和分期，则建议进行肝活检（LoE 3，强推荐，共识）。NITs可用于评估进展期肝病，但具体临界值尚未确定（LoE 5，弱推荐，强共识）。5.哪些因素可以用来识别CHD患者中肝脏疾病进展风险高的人群？增加CHD患者肝脏疾病进展风险的因素包括，转氨酶和谷氨酰转移酶（GGT）水平升高、进展期肝病、持续HDV病毒血症、高HBV DNA水平和病毒合并感染。慢性肝损伤的相关因素包括酗酒、肥胖和糖尿病（LoE 4，强推荐，强共识）。6.什么时候需要对CHD患者进行肝细胞癌（HCC）监测？对于伴有晚期纤维化或肝硬化的CHD患者，无论是否接受抗HDV治疗，都应每6个月行腹部超声对HCC进行监测（LoE 3，强推荐，强共识）。CHD患者应至少每6-12个月定期接受肝病检查（LoE 3，强推荐，强共识）。病毒学参数作为临床检查的一部分，理想情况下应该包括HBsAg，HBV DNA和HDV RNA定量检查（LoE 5，强推荐，共识）。所有CHD患者都应考虑进行抗病毒治疗（LoE 3，强推荐，共识）。失代偿期肝硬化患者应进行肝移植评估（LoE 3，强推荐，强共识）。HCC 患者可考虑个体化抗病毒治疗（LoE 5，弱推荐，强共识）。*下文中涉及到部分尚未在中国获批的研究数据，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。
声明：干扰素α（IFNα）自90年代起就被用于治疗CHD，虽然有关于IFNα的单中心和多中心研究，但目前仅有两项2期研究发表。不过，IFNα的长期临床获益和安全性数据是可用的（LoE 2，强共识）。所有CHD和代偿性肝病患者，无论是否存在肝硬化，都应考虑使用聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗（LoE 2，强推荐，共识）。为期48周的PegIFNα治疗应为首选治疗方案（LoE 3，强推荐，共识）。可根据HDV RNA和HBsAg反应动力学和治疗耐受情况考虑个体化治疗时间（LoE 3，弱推荐，强共识）。10.哪些CHD患者可以应用布乐韦肽（Bulevirtide，BLV）治疗?声明：尽管缺乏BLV长期疗效和安全性数据以及BLV治疗的最佳使用时间，但关键2期研究（BLV单药或与PegIFNα联合用药）的初步结果、正在进行的BLV单药治疗的3期试验和真实世界数据表明，只要药物可及，可以考虑将BLV作为CHD的治疗选择（LoE 3，共识）。所有患有CHD且代偿性肝病的患者都应考虑BLV治疗（LoE 3，强推荐，共识）。BLV治疗的最佳剂量和使用时间尚未确定（LoE 5, 共识）。在获得进一步的数据之前，可以考虑长期使用BLV治疗，2 mg每天（LoE 5，弱推荐，共识）。在无PegIFNα不耐受或禁忌证的患者中，可以考虑PegIFNα和BLV联合使用（LoE 5，弱推荐，共识）。11.CHD患者何时接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗 ?对于失代偿期肝硬化患者，无论是否检测到HBV DNA，都应给予NAs治疗（LoE 5，强推荐，强共识）。对于代偿期肝硬化且可检测到HBV DNA的患者，应给予NAs治疗（LoE 5，强推荐，强共识）。对于无肝硬化的患者，如果HBV DNA＞2000 IU/mL，应给予NAs治疗（LoE 5，强推荐，强共识）。接受CHD肝移植患者应在移植后接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合耐药屏障高的NAs治疗（LoE 3，强推荐，强共识）。声明：在移植后的早期，最佳HBIG剂量尚未确定，不同中心也有所不同。大多数有经验的中心会在无肝期注射10000 IU的HBIG，然后每天肌肉/静脉注射600-1000 IU，连续7天，接下来每周1次，持续3周，然后每月一次直到第3-6个月（LoE 3，n.a.）。在移植后早期（6个月），HBIG应以维持血清抗-HBs水平>100 mIU/mL的剂量给药（LoE 3，强推荐，强共识）。声明：目前HBIG和NAs无限期联合治疗是金标准，但在1-2年后是否停用HBIG的证据在逐渐积累（LoE 4，n.a.）。需要在临床试验的背景下，进一步评估这种方法的安全性。*下文中涉及到部分尚未在中国获批的研究数据，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。
在治疗期间和治疗后观察并确定CHD治疗的病毒学应答情况（LoE 3，强推荐，强共识）。在治疗期间及出现临床指征时，应每6个月对HDV RNA进行定量检测（LoE 5，强推荐，共识）。对于PegIFNα的阶段性治疗，应在治疗结束时、6个月和12个月后以及之后的每年检测一次HDV RNA（LoE 4，强推荐，强共识）。如果停用BLV，应在停药时、停药1、3、6、12个月后以及停药后每年检测HDV RNA，监测病毒复制以及复发情况（LoE 4，强推荐，共识）。治疗期间每年和治疗后应进行HBsAg检测（LoE 3，强推荐，共识）。对于含PegIFNα的治疗方案，可以在治疗期间每6个月和治疗后每12个月进行HBsAg定量检测（LoE 3，弱推荐，强共识）。所有未接受NAs治疗的患者应每6个月检测一次HBV DNA（LoE 3，强推荐，强共识）；如果停用BLV，可能需要更频繁监测HBV DNA（LoE 5，弱推荐，强共识）。应在抗病毒治疗期间检测转氨酶、全血细胞计数和任何临床需要的肝功能测试（LoE 3，强推荐，强共识）。检查频率至少为每3-6个月一次，根据肝病的分期和治疗类型调整时间（LoE 3，强推荐，强共识）。对于含PegIFNα的有限疗程治疗方案，应在治疗结束时、在治疗结束后的第6个月和第12个月进行检测，此后每年进行一次（LoE 4，强推荐，共识）。在BLV停药的情况下，应在停止治疗时进行检测以及至少在1、3、6和12个月后进行检测，或根据临床需要更频繁地进行检测（LoE 4，强推荐，强共识）。在CHD抗病毒治疗期间和之后，可每年进行一次肝脏硬度测定（LoE 5，弱推荐，强共识）。在抗病毒治疗期间和/或之后应进行肝活检，组织学诊断有助于临床管理（LoE 3，强推荐，共识）。CHD患者应在治疗期间和治疗后监测肝脏相关临床事件的发展（LoE 3，强推荐，强共识）。以上就是《丁型肝炎临床实践指南》主要内容。从该指南中不难看出，作为唯一一个获得欧洲药品管理局有条件批准用于治疗代偿期的成人慢性HDV感染者的药物[7]，BLV的长期疗效和安全性备受关注。本届EASL年会也公布了BLV 3期临床研究96周的数据。3期临床研究MYR301 96周数据出炉：再次验证BLV在HDV感染者中的疗效及安全性 *本研究提及的适应证仍处于研发阶段，尚未在中国获批，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。
MYR301是一项正在进行的3期临床试验，主要评估了BLV单药治疗CHD。研究共纳入150例CHD患者，随机分成了3个治疗组，分别是延迟治疗的A组（前48周不进行抗病毒治疗，之后接受96周的10 mg BLV治疗，n=51）、接受144周2 mg BLV治疗的B组（n=49），以及接受144周10 mg BLV治疗的C组（n=50）。BLV治疗方式为每天一次，皮下注射。三组患者完成治疗后均将接受为期96周的停药随访。研究的主要终点为治疗48周时实现病毒学及生化学联合应答（HDV RNA检测不到或较基线下降≥2 log10 IU/mL且ALT复常）的患者比例。患者平均年龄41.8岁，男性占57%，47%存在代偿期肝硬化，61%接受过NAs治疗。最终共有143例患者完了96周的治疗。在疗效方面，治疗96周时，A组、B组和C组患者联合应答率分别为39%、55%和56%，均较48周时有所提高，此外，在治疗96周时，B组和C组患者无论是在联合应答率还是在ALT复常率上都非常相似（以上具体数据见下表）。在安全性方面，尚未发现与BLV相关的严重不良事件，无患者停药，与接受2mg BLV患者相比，接受10mg BLV患者出现注射部位反应的比例更高。总之，这一结果证实，接受96周BLV单药治疗安全且耐受性良好的，病毒学及生化学应答率随着治疗时间的延长有所提高。表 BLV单药治疗HDV感染者96周疗效和安全性数据
[1]World Health Organization, Global Hepatitis Report 2017.[2]World Health Organization. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. Accountability for the global health sector strategies 2016-2021: actions for impact[Z]. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.[3]Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action [J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023.[4]Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the global prevalence, disease progression, and clinical outcome of hepatitis delta virus infection[J]. J Infect Dis, 2020, 221(10): 1677-1687.[5]World Health Organization. Guidelines for the prevention care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection: Mar-15[M]. World Health Organization, 2015[6]Hu G, Huang MX, Li WY, et al. Liver damage favors the eliminations of HBV integration and clonal hepatocytes in chronic hepatitis B[J]. Hepatol Int, 2021, 15(1): 60-70.[7]Europe Medicines Agency. Available at https://www.ema./en/medicines/human/EPAR/hepcludex. Accessed July 2023[8]Bazinet M, Pântea V, Cebotarescu V, et al. Persistent control of hepatitis B virus and hepatitis delta virus infection following REP 2139‐Ca and pegylated interferon therapy in chronic hepatitis B virus/hepatitis delta virus coinfection[J]. Hepatology Communications, 2021, 5(2): 189-202.[9]European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines on Hepatitis Delta Virus. J Hepatol. 2023 May 5:S0168-8278(23)00317-3.该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。
|
