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2022-12-25 06:35:34 来源: 新青年麻醉论坛 COVID-19诱发心脏功能障碍（包括心肌炎） 心血管疾病及其危险因素也是SARS-CoV-2的易患因素。 SARS-CoV-2感染也加重了心血管疾病使危重率、呼吸机支持高需求、ICU住院和死亡率增加。 在因Covid-19住院的成年患者中，高达24%的患者出现心脏损伤或功能障碍。Covid-19可能诱发一系列心血管并发症，包括急性冠状动脉综合征、心肌炎、应激性（Takotsubo）心肌病、心律失常和血栓栓塞性疾病。
COVID-19合并CVD（心血管疾病）对结局的影响 多项研究表明， 在COVID-19中合并心血管疾病与较严重的病程和更高的死亡率有关。Figliozzi等人的荟萃分析显示，既往有心血管疾病的COVID-19发生重症病率[OR3.15, 95% CI 2.26 - 4.41]达三倍，重症定义为死亡、严重感染、ICU住院和/或使用机械通气或疾病进展。充血性心力衰竭被认为是危险因素，可导致COVID-19危重症和更高的死亡率的结局。Tomasoni等人证实，有心衰病史的患者预后较差，死亡率和住院并发症较高。Ssentongo等人的荟萃分析得出结论，心衰合并COVID-19的死亡率增加一倍(OR2.03,95% CI1.28 - 3.21)。 仅次于心血管疾病，COVID-19心血管危险因素与其危重症和更高死亡率相关。 COVID-19加剧了糖尿病患者高血糖。英格兰的一项全人群研究显示，T1DM 者住院内COVID-19相关死亡的ORs为3.51 (95% CI 3.16 3.90)，T2DM为ORs为2.03 (95% CI 1.97 2.09)。在肥胖患者中，COVID-19的危重症和死亡率也有所增加。一项包括399 461名确诊患者的汇总分析得出结论，肥胖者COVID-19有更高的阳性风险(OR 1.46, 95% CI 1.30 - 1.65)、住院(OR 2.13, 95% CI 1.74-2.60)、ICU住院(OR 1.74, 95% CI 1.46-2.08)和死亡率(OR1.48, 95% CI1.22 -1.80)。慢性肾病是另一种与COVID-19相关的危重症疾病。较低的肾小球滤过率与COVID-19死亡的高风险相关。高血压是新冠肺炎患者最常见的合并症之一。多项荟萃分析得出的结论是，高血压的存在显著增加了COVID-19危重症或死亡率的概率，尽管肥胖合并高血压时更普遍，但其关系还应进一步澄清。老年群体的病死率最高。一项包括611583例患者的荟萃分析强调了年龄对死亡率的决定性作用。年龄在≥80岁的患者死亡率最高，比年轻患者高6倍。这强调了一个事实，即年龄增长是COVID-19危重症的主要危险因素 COVID-19的心血管表现及临床病程 以往的冠状病毒疫情，如严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)，证实与CV发病率有关。SARS常见心血管并发症为低血压、心肌炎、心律失常和心源性猝死。SARS感染期间的诊断检查显示心电图改变、亚临床左室舒张功能损害和肌钙蛋白升高。COVID-19的心脏表现似乎与以前暴发的其他冠状病毒类似。COVID-19住院患者入院时心肌损伤的证据很常见。通常有损伤证据的患者年龄较大，有更多的CV合并症和危险因素。肌钙蛋白水平升高与机械通气支持需求增加和更高的住院死亡率相关。全身性病毒感染和ACS之间存在着许多潜在的联系。有证据表明，活动性COVID-19会增加AMI和缺血性卒中的风险。斑块不稳定和供需失衡是COVID-19可能引发ACSs的机制。 因此，在疑似COVID-19的患者中，有一部分突然和不 明原因的在家死亡可能的解释是由3型心肌梗死。多个病例报告显示，有COVID-19症状性时就存在急性心肌炎，但确切的发病率仍不清楚。德国的一项前瞻性研究对100名COVID-19康复患者进行了心脏磁共振(CMR)成像研究。研究表明，60%的患者有持续的心肌炎症。心律失常是COVID-19患者心血管疾病的常见表现之一。COVID-19特异性的慢性心律失常尚未被描述。关于COVID-19患者室速(VTs)和房颤(AF)等恶性心律失常频率的数据仍然有限。小型临床研究估计，COVID-19患者中新发房颤的发生率在3.6%至6.7%之间。中国早期研究表明，心衰失代偿是COVID-19最常见的并发症之一。心力衰竭和COVID-19可能通过直接病毒浸润、炎症或心脏纤维化联系在一起。COVID-19代谢需求的增加也可出现亚临床心衰或原有心衰加重。血清B型利钠肽(BNP)水平升高与死亡率显著增加有关。一项荟萃分析显示，11.5%的COVID-19患者的并发心衰。 静脉血栓栓塞性疾病（VTE）越来越被认识到是导致重症COVID-19住院患者病情迅速恶化的关键因素。多个小型研究报告了血栓栓塞事件的发生率在25%至31%之间。150例COVID-19-ARDS患者和145例非COVID-19-ARDS患者的倾向匹配比较得出结论，VTE事件，特别是PTE在COVID-19-ARDS患者中明显更为普遍。这些报告也证明了炎症和血栓前标志物以及VTE和死亡率之间的关联。COVID-19患者急性心脏损伤、血管功能障碍和血栓形成的存在，对潜在的长期心血管影响提出了重要问题，目前尚不清楚COVID-19是否会导致持续性心肌损伤和/或是否与冠状动脉疾病和心衰的长期风险增加有关。需要对COVID-19患者进行广泛(心脏)随访，以减轻潜在的长期不良身心健康影响。 COVID-19与心血管系统相关的疾病病理生理机制 SARS-CoV-2是一种独特的新型包膜单链核糖核酸(RNA)病毒。它具有与表面刺突蛋白相对应的表面突出。SARS- CoV-2的自然宿主可能是菊蝠，但中间宿主尚不清楚。SARS- CoV-2具有很强的毒性，传播能力比以前的SARS病毒(2003年爆发)更大，在感染者体内的丰度很高(痰中RNA高达10亿拷贝/mL)，并且在被污染的表面具有长期稳定性。虽然SARS-CoV-2的传染性大于流感病毒或SARS -冠状病毒，但需要更多的数据来准确评估。传播主要通过液滴传播、直接和间接接触，也可能通过空气传播。病毒潜伏期为2-14天(多为3 - 7天)。在潜伏期是有传染性的。SARS-CoV-2开始在出现上呼吸道症状前1-2天检测到。轻症病例发现早期有病毒清除，其中90%的患者在发病后第10天反复检测逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)阴性。相比之下，在严重病例中，幸存者病毒排除的中位持续时间为20天(四分位数范围:17-24)。存活者在上呼吸道观察到的最长病毒排除时间为83天。新冠病毒通过宿主受体ACE2进入细胞引发感染(图1)。ACE2是一种多功能蛋白。其主要生理作用是血管紧张素(Ang) II转化为Ang-(1-7)和Ang I转化为Ang-(1-9)，这是CV保护肽。然而，在COVID-19的背景下，ACE2也通过其作为冠状病毒受体的功能参与了SARS。ACE2在肺泡上皮细胞中的高水平表达促进了病毒进入肺泡上皮细胞，从而通过细胞表面相关的跨膜蛋白丝氨酸2 (TMPRSS2)或原蛋白转化酶等过程增强了SARS-CoV-2刺突蛋白的结合(图1)。有趣的是，最近发现的神经蛋白酶1 (NRP1)在与ACE2和TMPRSS2共同表达时可以极大地增强传染性。NRP1的作用似乎是SARS-CoV-2特异性的，在SARS-CoV中没有发现。在宿主细胞质内，病毒基因组RNA被释放并复制，导致新形成的基因组RNA，其被加工成含有病毒粒子的囊泡，囊泡与细胞膜融合释放病毒。新型冠状病毒主要通过飞沫、呼吸道分泌物和直接接触经呼吸道传播。ACE/ACE2似乎被SARS-CoV-2感染破坏，这可能在COVID-19严重肺损伤和呼吸衰竭中发挥致病作用。除肺外，ACE2在心脏、血管和胃肠道中也有高表达。其他受体也可以促进SARS-CoV-2的进入。
图1表达ACE2的细胞（这包括2型肺细胞，心肌细胞，周细胞，内皮细胞，可能还有其他类型的细胞）中ACE2在调控SARS-CoV-2感染的关键作用(A)和ADAMTS17降低ACE2的表面表达(B)。 (A) SARS-CoV-2刺突蛋白(S1)被丝氨酸蛋白酶跨膜蛋白丝氨酸2引物，使其能够与膜结合形式的ACE2相互作用。这是病毒内化和后续复制所必需的。其他受体也可以促进SARS-CoV-2的进入，例如神经蛋白酶1。 (B)膜结合ACE2可以通过ADAMTS17从细胞膜脱落产生可溶性ACE2。这种机制可能会限制病毒的入侵。ACE2，血管紧张素转换酶2;ADAMTS17，一种具有血栓反应蛋白基元17的分解素和金属白酶;NRP1，神经蛋白酶-1;SARS-CoV-2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2；S1，刺突蛋白1;跨膜蛋白酶丝氨酸2。 COVID-19主要是一种呼吸系统疾病，心血管合并症对COVID-19结局的影响以及COVID-19的心血管表现和临床病程——许多患者还患有心血管疾病，如高血压和肥胖、急性心肌损伤和心肌炎(图2)。这可能是继发于肺部疾病，因为急性肺损伤本身会导致心脏负荷增加，尤其在已有心衰的患者中可能存在问题。考虑到肾素-血管紧张素系统(RAS)/ACE2在心血管系统中的重要病理生理作用以及ACE2在人心脏、血管细胞和周围细胞中表达这一事实，CVD也可能是一种主要现象。体外研究表明，SARS-CoV-2以ACE2和组织蛋白酶依赖的方式直接感染人（诱导多能干细胞来源）的心肌细胞。抗病毒药物瑞德西韦可以抑制这些作用。值得注意的是，虽然瑞德西韦在体外生物学上能够抑制心肌细胞的作用，但它不能改善总体死亡率、通气启动时间或住院时间。
图2 COVID -19的心血管参与-主要表现和假设机制。SARS-CoV-2在跨膜血管紧张素转换酶2上锚定，进入2型肺细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞和心肌细胞等宿主细胞，导致炎症和多器官功能衰竭。特别是内皮细胞或周细胞感染可导致严重的微血管和大血管功能障碍。此外，与免疫过度反应相结合，它可以潜在地破坏动脉粥样硬化斑块的稳定，并解释急性冠脉综合征的发展。严重急性呼吸综合征冠状病毒2感染呼吸道，特别是2型肺细胞，表现为全身炎症和免疫细胞过度激活的进展，导致“细胞因子风暴”，导致IL-6、IL-7、IL-22和CXCL10等细胞因子水平升高。随后，活化的T细胞和巨噬细胞可能浸润感染的心肌，导致暴发性心肌炎和严重心脏损伤的发展。细胞因子风暴可以进一步加剧这一过程。同样，病毒入侵可引起心肌细胞损伤，直接导致心肌功能障碍，导致心律失常的发生。CXCL10, C-X-C基序趋化因子配体10；IL-6，白细胞介素6；SARS-CoV-2，严重急性呼吸综合征冠状病毒2。 SARS-CoV-2诱导的心肌细胞内通路与病毒反应、干扰素炎症信号、细胞凋亡和氧化应激有关。高血压、ACE2和COVID-19的关系。如上所述，在严重疾病的COVID-19患者中（包括：ARDS或死亡），既往有高血压的高于未有的。高血压和COVID-19之间潜在机制被认为最有可能与年龄和相关共病(即肥胖)引起的混杂因素有关。早期的研究没有进行年龄调整，但在最近的研究中，当年龄被考虑在内时，高血压与70岁前的高风险相关，而在70岁以上的患者中风险较低。老年患者出现这种反向关系的原因尚不清楚，但可能与老年人群肥胖患病率的下降有关，也可能与反向因果关系有关，即老年人体重减轻或体重不足往往与重大的潜在疾病有关。此前的推测表明，用RAS抑制剂治疗高血压可能会影响SARS-CoV-2与ACE2的结合，从而促进疾病。高血压合并肥胖的高频群集性发病表明，肥胖，即中枢性肥胖，可能为病毒复制、免疫激活和细胞因子扩增提供了一个储库，从而导致更严重的COVID-19疾病。这是基于一些实验发现，RAS抑制剂导致ACE2组织水平的代偿性增加，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可能对暴露SARS-CoV-2的患者有害。然而，需要强调的是，没有明确的证据表明使用ACEIs或ARBs会导致人体组织中ACE2的上调。来自血液样本的现有数据表明，循环ACE2水平与肾素血管紧张素醛固酮系统拮抗剂的使用之间没有关联。在人类肾脏中也发现了类似的发现，ACE2表达的增加与年龄有关，但与高血压或抗高血压治疗无关。在实验模型中，ARBs似乎也具有潜在的保护作用。在最近对大量人类肾脏进行的一项研究中，高血压和抗高血压治疗都没有改变SARS-CoV-2进入的关键受体的表达，此外，ACE2很可能对肾脏有保护作用，但表现出与年龄相关的增加。最近在意大利伦巴第地区对6272名SARS-COV-2感染患者进行的基于人群的病例对照研究显示，没有证据表明ACEI或ARB会影响COVID-19的风险，而武汉的一项研究表明，在1128名住院患者中，使用ACEI/ARBs也与COVID-19的更高风险或COVID-19的严重并发症或死亡无关。最近，对1584名COVID-19住院患者进行了回顾性分析。发现停用ACEI、ARBs或-β受体阻滞剂与死亡风险增加有关，而停用钙通道阻滞剂和利尿剂则无关。这支持了主要CV学会先前的指导，即服用ACEIs或arb的患者不应停止治疗。 COVID-19急性心脏损伤与心肌炎 COVID-19患者在发热数天后出现肌钙蛋白水平升高的急性心脏损伤证据，表明与病毒感染相关的心肌损伤。SARS-CoV-2引起心肌损伤的机制仍不清楚，但可能部分与SARS-CoV-2对心肌细胞的直接作用有关，或者与心脏和冠状血管中ACE2的上调有关。COVID-19的呼吸衰竭和缺氧也可能对心肌造成损害，心肌炎症的免疫机制可能尤其重要。例如，心脏损伤通过释放促炎细胞因子导致先天免疫反应的激活，以及通过分子拟态激活适应性自身免疫类型机制。虽然初步研究表明，心肌炎可能发生在COVID-19的早期，但最近的研究在显示心肌炎与SARS-CoV-2感染之间的关联方面不太令人信服。心肌炎的明确诊断应基于既定的组织学和免疫组织化学标准进行心肌内膜活检或尸检。虽然已经在死于COVID-19,109的患者的心脏中证明了病毒的存在，但心肌炎的心肌内膜活检标准(经典类型的急性淋巴细胞性心肌炎或淋巴细胞性炎症性心肌病)尚未得到令人信服的证明。因此，心肌炎似乎是SARS-CoV-2感染过程中不常见的并发症。 COVID-19免疫系统失调与心血管疾病 炎症机制和免疫反应的基础是激活心血管疾病包括动脉粥样硬化、心衰和高血压。COVID-19的炎症反应可能至少是导致合并CV病一些关键方面。首先，SARS-CoV-2可能进入细胞的另一个受体是分化簇209。CD209在促进病毒侵入心脏和血管组织免疫细胞的巨噬细胞中表达。更重要的是，在COVID-19严重病例中，在COVID-19患者中观察到包括IL-6、IL-2、IL-7、粒细胞集落刺激因子、C-X-C基序趋化因子配体10、趋化因子(C-C基序)配体2和肿瘤坏死因子α在内的多种细胞因子全体性升高，这与细胞因子释放综合征(CRS)的特征相对应。血管通透性改变可导致非心源性肺水肿，并促进ARDS和多器官功能障碍。血清IL-6水平高是CRS的常见特征。IL-6是COVID-19死亡的临床预测指标。因此，IL-6靶向可能被允许用于COVID-19治疗CRS。最后，研究表明高血压与患者循环淋巴细胞和CD8 T细胞功能障碍有关，与CVD的发展有关。肥胖被认为在炎症反应的放大和免疫失调中起着关键作用。CD8 T细胞是抗病毒免疫的支柱；因此，它们的功能障碍会使机体无法有效地靶向病毒感染的细胞。 参考文献： 1.European Society of Cardiology guidance for the diagnosis and management of cardiovascular disease during the COVID-19 pandemic: part 1—epidemiology, pathophysiology, and diagnosis.European Heart Journal (2022) 43, 1033–1058. 新冠感染和择期手术的麻醉以及时间安排：当前的一些证据 知识更新 | 新冠病毒感染后的择期手术最佳时机是何时？该如何进行风险评估？ 来自美国的实践：如何最大程度降低医护人员感染风险？如果医务人员发生感染，何时可以返岗？ |
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