  37-毛母质细胞肿瘤谱系          38-骨肿瘤的分子和免疫组织化学检测:回顾与进展 摘要 原发性骨肿瘤由于其重叠的放射学和组织学特征，可能会引起诊断上的问题。鉴于我们对骨肿瘤生物学认识的最新进展，已经设计了多种免疫组织化学和分子标记来帮助诊断。这篇综述简要介绍了部分骨肿瘤的最新进展，包括软骨肉瘤、良性软骨源性肿瘤、骨肉瘤、良性成骨性肿瘤、纤维骨性病变、血管性肿瘤、破骨细胞性巨细胞丰富或囊性肿瘤、脊索瘤、造釉细胞瘤、小圆形蓝细胞肉瘤等。我们讨论了它们显著的分子特征和新的免疫组织化学相关性，以及一些避免常见诊断陷阱的提示。 图1.虽然这个骨盆去分化软骨肉瘤表现为未描述的上皮样梭形组织学，在活检中没有明显的软骨样成分，但是通过放射学相关性和(B)IDH1p的存在来支持诊断。R132C (c.349C>T)突变(Integrated Genome Viewer, Broad Institute, Cambridge, MA, USA)。c，颈椎骨母细胞瘤显示有明显的、不同程度的肥大的成骨细胞，其(D)FOS免疫组化呈阳性。 图2.下颌骨纤维异常增殖症（fibrous dysplasia, FD）/骨纤维结构不良表现为纤维骨性肿瘤的典型外观，并含有(B)GNASp。R201C(c.601C>T)突变(Integrated Genome Viewer)。c、股骨的低级别中央型骨肉瘤和其他纤维骨病变和骨(D)在MDM2荧光原位杂交试验中MDM 2(红色探针)的扩增(Dcourtesy of Dr. Paola Dal Cin, Boston)。 图3.骨巨细胞瘤的特征是均匀分布的反应性多核巨细胞，散布在肿瘤性单核细胞中，对(B)H3.3 G34W突变特异性免疫组织化学染色呈阳性。c，距骨软骨母细胞瘤显示明显的动脉瘤样改变，纤维组织中含有瘤样梭形细胞，这些细胞在(D)H3.3 K36M突变特异性免疫组化染色中呈阳性。 图4.跖骨动脉瘤样骨囊肿显示梭形细胞和活跃的多核巨细胞的聚集，类似于其他骨肿瘤。基于RNA的下一代测序鉴定出(B)FOSL2::USP6融合，FOSL2外显子1与USP6外显子2融合(Integrated Genome Viewer)。单纯性耻骨骨囊肿含有局部的壁内纤维蛋白样沉积物。基于RNA的下一代测序鉴定出(D)FUS::NFATC 2融合，融合子6融合到fatc 2外显子3(Integrated Genome Viewer)。 图5.颈椎软骨样脊索瘤显示一个突出的软骨基质，类似软骨肉瘤，并且(B)brachyury免疫组织化学阳性。粘液样基质缺乏，呈上皮样细胞形态学，并证明(D)在肿瘤细胞中完全丧失了NI1表达，而在背景基质和内皮细胞中保留了表达。 图6.A.Ewing肉瘤显示均匀的圆形细胞片巢。基于RNA的下一代测序鉴定出(B)EWS R1::FLI1融合，其中EWSR1exon 7与FLI1exon 7融合(Integrated Genome Viewer)。C.CIC-DUX4肉瘤原始幼稚，胞浆透明，ETV4免疫组化染色呈阳性。 由于其放射学和组织学特征重叠，原发性骨肿瘤可能引起诊断问题。分析前最重要的考虑是脱钙，这是骨标本组织处理中的一个必要步骤。虽然较慢，但使用螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的脱钙更好地保存了核酸和表位，而这些被传统的基于酸的脱钙所降解。此外，由于有时缺乏病变细胞，限制了荧光原位杂交(FISH)或测序分析中的信号，因此存在技术挑战。其他考虑因素包括成本、周转时间、检测类型(基于DNA或RNA的单基因或下一代测序、基于拷贝数微阵列的、基于基因组的或其他方法)，感兴趣的靶标是否被很好地覆盖，以及局限性，包括假沉积和假阴性。鉴于我们对骨肿瘤生物学的理解的进步，已经设计了多种免疫组织化学和分子标记(表1)。在这里，我们回顾选择骨肿瘤，重点放在分子和免疫组织化学工具，可以帮助他们的诊断。 软骨肉瘤 包括普通的、去分化的、骨膜(皮质旁)、透明细胞和间叶性亚型。大多数软骨肉瘤发生在髓腔(中央软骨肉瘤)。一些软骨肉瘤与先存内生软骨瘤(继发性中央软骨肉瘤)或骨软骨瘤(继发性外周软骨肉瘤)有关。 大约50-70%的中央软骨肉瘤含有涉及IDH1 or IDH2的重复性突变，特别是at IDH1R132(通常为R132C很少像大多数id h1-突变型神经胶质瘤中的R132H)、IDH2R172、orIDH2R140。这导致肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸升高，伴随表观遗传转录失调。作为早期事件，IDH1/IDH2突变在良性和恶性软骨肿瘤中出现的频率相似。体细胞COL2A1突变存在于肿瘤的一个亚群中。涉及NRAS、CDKN2A、TP53和TERTas的其他突变以及最初超单倍体/亚二倍体状态的多倍体化与更高组织学级别的进展有关。 透明细胞软骨肉瘤是一种罕见的低级别软骨肿瘤，特征性地累及长骨的骨骺，表现为透明至空泡状细胞质，并表达S-100蛋白。透明细胞软骨肉瘤没有IDH1/IDH2突变的报道，不像传统软骨肉瘤有局灶性透明细胞改变。 间叶性软骨肉瘤表现为双相模式，具有小圆形细胞和透明软骨，缺乏IDH1/IDH2突变，主要为HEY1::NCOA3融合，很少为IRF2BP 2::CDX1融合。间叶性软骨肉瘤表达CD99和NKX2.2，在一些研究中报道了NKX3.1的表达，这取决于使用的抗体克隆/条件。(24-27)它可能表达Desmin、myoD1和Myogenin，导致与横纹肌肉瘤混淆。 滑膜软骨瘤病显示累及滑膜的多发性透明软骨结节，常见于大关节。FN1::ACVR2融合存在于> 50%的滑膜软骨瘤病中。值得注意的是，FN1重排出现在大多数继发于滑膜软骨瘤病的软骨肉瘤中，以及几个其他骨/软组织肿瘤与软骨基质和絮状钙化:软组织软骨瘤与FN1::FGFR1或FN1::FGFR1融合，磷酸盐尿性间叶性肿瘤与FN1::FGF 1或FN1::FGFR1融合，钙化软骨样间质肿瘤与各种FN1融合。虽然一些软组织软骨瘤类似于软骨母细胞瘤，后者缺乏融合，而是含有H3F3A/H3F3BK36M突变。 SATB2是成骨细胞分化的标志，对SATB2的免疫组化可能是有帮助的，尽管SATB 2不是骨肉瘤特异性的，在各种肿瘤中都有表达。分子检测有助于排除组织学模拟物。例如，检测IDH1/IDH 2突变提示去分化或高级别的普通型软骨肉瘤。EWS R1::CREB 3L1融合、PHF1重排、BCOR:: CCNB3融合的存在分别提示硬化性上皮样纤维肉瘤、骨化性纤维粘液样肿瘤或具有BCOR基因改变的肉瘤。检测USP6重排可能提示骨化性肌炎或其他良性疾病，这些疾病可能会被误认为高级别骨肉瘤小活检。 骨瘤:发生在表面的皮质骨良性肿瘤。虽然骨瘤缺乏FOS/FOSB重排，但骨瘤可以表现出重塑，类似于成骨细胞瘤。种系APC突变出现在与Gardner综合征/家族性腺瘤性息肉病相关的骨瘤中，而非临床CTNNB1突变出现在超过60%的非综合征性颅面骨瘤中。 纤维结构不良是一种由纤维基质和编织骨组成的良性髓内肿瘤，可以是单骨的或多骨的，后者为McCune-Albright或Mazabraud综合征。纤维结构不良表现出不同的组织学，包括动脉瘤样改变或类似其他骨肿瘤的软骨样化生。约50-70%的纤维异常增殖症(图2A-B)，中存在R201密码子的激活信号，导致Wnt/β连环蛋白信号失调。在纤维骨性病变中，gnasumption的检测可以支持纤维异常增殖症，因为gnasumption在骨纤维异常增殖症、骨旁/低级别中央型骨肉瘤、骨化性纤维瘤和慢性弥漫性硬化性骨髓炎等模拟病变中不存在。然而，罕见的与纤维异常增殖症相关的高级别骨肉瘤可以保留瘤细胞。 表1骨肿瘤的分子特征和免疫组织化学相关性概述 39-中年女性的唾液腺肿块。诊断？ 免疫组化如下，现在呢？ 如果你将来在唾液腺中看到这种情况，请记住(此病例没有传统的PA成分):神经鞘瘤样多形性腺瘤。 |
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