糖尿病、性发育迟缓的22岁男性，病因竟是这类常见疾病……

不要看到血糖升高就着急下诊断！

糖尿病，一个对于内分泌科医生再熟悉不过的疾病。贫血，对于内科医生来说也稀松平常。但如果有这么一个病例，把这两种疾病联系在了一起，你能猜出是什么情况吗？今天，就让我们跟随中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘玮副主任医师的脚步，一起看看这个需要认真分型诊断的糖尿病患者~

I 病例简介

22岁男性，为在校大学生，患者于2014年（14岁）时因“地中海贫血”行骨髓移植术，术前白消安移植前预处理，术后服地塞米松及他克莫司过程中出现口干、多饮、多尿，外院诊断“糖尿病”，使用胰岛素降糖治疗，血糖控制欠佳。

2015年停糖皮质激素后，测血糖正常，自行停胰岛素，未监测血糖。2022年3月出现口干、多饮、多尿、多食及体重下降，当地医院检查发现糖尿病、糖尿病酮症，为求治疗，前来中南大学湘雅二医院就诊。

既往史：2000年（8月龄）确诊地中海贫血，连续14年每月输血。2014年行骨髓移植术， 术后贫血纠正，2016年诊断双侧股骨头坏死，曾行“微创手术”（具体不详），目前有下蹲困难，长时间步行双髋疼痛。

无吸烟、饮酒史，否认血吸虫疫水接触史、否认毒物接触史。父母健在，父母均为地中海贫血基因携带者，否认糖尿病、冠心病、高血压病、甲状腺疾病等家族性遗传病史。否认其它自身免疫疾病病史。

体格检查：

体温：36.1℃，脉搏：90次/分，呼吸：20次/分，血压：100/72mmHg。身高：168cm，体重：45kg，BMI：15.9kg/m²，跛行，皮肤未见明显色素沉着。神志清楚，心肺（-），腹软，无压痛及腹肌紧张，肝肋下1cm，质韧，边缘整齐。脾肋下4cm，肠鸣音正常，双下肢无水肿。

声音高尖，无胡须、无腋毛。又进行了外生殖器进一步的检查，发现：外阴 Tanner 2期，阴毛稀疏，呈倒三角分布，双侧睾丸容积5ml。阴茎短小，阴茎牵拉长度6.5cm，阴囊未着色，无皱褶。

看到这里，你是否发现了该病例的特殊之处？患者是否关注过自己性发育的异常呢？带着这个疑问，医生又继续问诊……

多番检查，各系统疾病展露

这一问算是问着了，他确实检查过自己的情况。早在2017年（17岁）时，他就因“生长发育迟缓6年”在外院住过院，当时诊断为“生长发育迟缓  高促性腺激素性性腺功能减退症  生长激素缺乏症”。检查结果如下图所示：

图1：2017年6月外院检查结果

当时的医生在与患者沟通后，予以“HCG 2000U/次 肌注 每周2次”治疗。用药后患者自觉睾丸增大、阴茎增长，出现晨勃与遗精，同时身高从160cm增长至168cm（注意这是在没有使用生长激素的情况下）。2021年因购药困难自行停HCG，仍有勃起及遗精。

通过上述一番沟通和体查下来，医生给出了如下的诊断。

糖尿病分型待定：

       糖尿病酮症

性发育迟缓查因

肝脾增大查因

地中海贫血

       骨髓移植术后

双侧股骨头坏死

同时，医生还进一步完善了辅助检查结果。

血常规：白细胞计数 4.06×10⁹/L，血红蛋白 138 g/L，红细胞计数 4.44×10¹²/L，血小板计数 61×10⁹/L ↓。

尿常规：尿酮体 1+ （10mg/dl），尿葡萄糖 3+ （500mg/dl）。

粪便常规+OB：正常。

肝功能：总蛋白 55.4 g/L ↓，白蛋白 35.1 g/L ↓。

血脂：甘油三酯 1.73 mmol/L ↑，高密度脂蛋白胆固醇 0.72 mmol/L ↓。

血气分析、凝血功能、乳酸、电解质、肾功能、甲状腺功能、甲状腺自身体、甲状旁腺素（0分钟、20分钟）均正常。

胰岛功能

图2：空腹及餐后120分钟葡萄糖及C肽结果

Β-羟丁酸 1.53 mmol/L ↑。糖化血红蛋白 11.00 % ↑。

胰岛自身抗体三项：GAD-Ab、IA-2A、ZnT8-Ab均阴性。

感觉阈值测定、四肢血管多普勒、眼底照相、24小时尿蛋白检查：未见明显异常。

性激素

性激素六项：促黄体生成激素 10.37 Iu/l ↑，促卵泡成熟激素31.44 Iu/l ↑，睾酮 4.11 nmol/L ↓，垂体泌乳素 13.26 ug/L，雌二醇 0.10 nmol/L，孕酮  0.23 ug/L ↓。

图3：ACTH、皮质醇节律

其他检查结果

• 心电图：窦性心律，心房增大。
• 胸片无异常。
• 骨龄X线：骨龄约17-18岁，双侧股骨头缺血坏死。
• 心脏彩超：心内结构未见明显异常。左室收缩功能测值正常范围。
• 腹部+泌尿系彩超：肝、脾大（右肝斜径137mm，肋下约16mm，脾厚约52mm，长径约126mm，肋下约40mm）。泌尿系无异常。
• 阴囊彩超：双侧睾丸测值小（左侧大小 18mm×9mm，右侧大小 20mm×10mm），实质回声不均匀，多发微钙化声像。

抽丝剥茧，

糖尿病竟与地中海贫血有关？

病史都了解了，检查结果也都出来了，那么这个病例该如何分析呢？

刘玮副主任医师将其主要分为了内分泌疾病和非内分泌疾病这两大部分。

内分泌疾病

▌ 糖尿病

患者此次就诊的原因为糖尿病，其在14岁时曾使用过糖皮质激素+他克莫司进行过治疗，当时胰岛功能不详，使用胰岛素治疗。在停用糖皮质激素后，症状就有所“缓解”。

而在此次就诊前的一月余，没有出现特殊诱因的情况下又出现了“三多一少”和自发性酮症的情况，在入院后检查发现胰岛功能进一步受损。

这是糖皮质激素相关性的糖尿病？1型糖尿病？还是其他特殊类型糖尿病？

到底是哪种糖尿病呢？糖尿病的分型是横亘在医生面前的第一个难点。

▌ 性发育迟缓

该患者在17岁时就有LH升高 ，FSH 升高，睾酮下降的情况，但患者在使用HCG治疗时出现了睾丸增大和晨勃，目前已自行停HCG 1年。此次入院检查发现睾丸容积5ml（2017年为2ml），外阴Tanner 2期，性激素水平提示为高促性腺激素性性腺功能减退。

那么其定位在哪？病因又是什么呢？与糖尿病的关系又是怎样的呢？

非内分泌疾病

▌ 地中海贫血

患者在出生8个月即被诊断为地中海贫血，并且高频率输血治疗14年，在2014年（14岁时）进行了骨髓移植，术后红系正常，但血小板减少，肝脾增大。

那么这种情况是否需进一步治疗呢？

以上三个问题，咱们一个一个来解决。

关于糖尿病分型

本病例患者为青少年起病，曾使用过糖皮质激素和他克莫司，无家族史，有地中海贫血、反复输血和骨髓移植的情况。刺激后C肽<600 pmol/L，提示胰岛功能受损。胰岛自身抗体均为阴性。

在《糖尿病分型诊断中国专家共识》里，共分成了1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、单基因糖尿病、继发性糖尿病和未定型糖尿病这几类。

根据上述情况，我们可以知道：1型糖尿病的依据不足，患者又年轻消瘦，也不太能支持2型糖尿病的诊断，单基因糖尿病和继发性糖尿病目前也无法明确。

关于性发育迟缓

患者外阴发育、性分化是明显的男性型，且没有隐睾，因此患者的发育在胚胎期是没有问题的。从生理发育情况来看，患者的疾病发育是在青春早期。当然了，这还不够，咱们再来对照临床表现看看。

表1：雄激素缺乏的临床表现

通过对照上面张表，不难得出同样的结论：患者是在青春期前发病的雄激素缺乏。

因此，关于内分泌系统的疾病，我们可以知道的是：未定型的糖尿病和尚不知病因的原发性性腺功能减退症。

那么如何用一元论解释呢？正在大家百思不得其解的时候，想到了还有一个疾病还没有讨论，那就是地中海贫血。患者曾经有14年多次输血的情况，是这个原因继发的内分泌系统问题吗？

反复出血可以导致血色病，血色病可分为原发性或继发性，原发性属于常染色隐性遗传性疾病，继发性见于反复多次输血、红细胞异常、骨髓无效造血或酒精性肝病。

继发性血色病的诊断标准：

①具有导致铁过载的基础病；

②铁蛋白增高；

③排除原发性血色病。

于是又立即给患者完善了铁蛋白的检查，发现患者的血清铁蛋白非常高，达到了8826.52 ng/ml ↑，血清铁38.6 μmol/L ↑。加上患者有红细胞异常，继发性血色病的诊断成立。

当反复输血或是异常的红系造血导致铁代谢负荷过重时，机体就会产生大量的非铁蛋白结合铁，然后非铁蛋白结合铁就会对其敏感的组织进行选择性的沉积，因此容易受累的组织器官包括内分泌腺体、心脏、肝脏，所以血色病或者铁过载的疾病可以解释糖尿病的病史。

但我们常见的血色病患者更多是出现低促性腺性性腺功能减退症（即继发性性腺功能减退症），同时这类疾病也可以攻击性腺组织，出现高促性腺性性腺功能减退症。那血色病是否可以解释该患者的临床表现呢？

而且刘玮副主任医师还查阅到：一些系统性的疾病（例如铁超载），某些药物（如糖皮质激素）可能同时影响睾丸和下丘脑或垂体功能，导致原发性和继发性性腺功能减退症的合并存在。在大多数病例中，激素水平与占主导地位的病因一致。比如：男性血色病患者由于铁过载，垂体和睾丸都受到损伤，但通常表现为低睾酮和低促性腺激素的继发性性腺功能减退症的激素模式。

这和患者的临床表现不相符呀！她又继续查阅相关资料，发现对于该病例这种FSH、LH升高，睾酮下降的获得性先天性迟发性睾丸疾病，有以下几种病因：

（1）Klinefelter综合征

（2）睾丸炎

（3）化疗

（4）睾丸放疗

（5）睾丸创伤

（6）隐睾（INSL3/LGR8突变）

放化疗？！患者曾经有过烷化剂化疗和放疗史！这就解释了为什么患者会同时存在垂体、下丘脑以及睾丸功能损伤。

而血色病除了需要关注内分泌系统，还需要重视肝脏的情况。肝硬化的终生发病率在未接受治疗的血色病患者中接近10%。在肝硬化的背景下，血色病患者也存在风险发展成肝细胞癌（HCC），占45%的死亡人数。血清铁蛋白水平超过2000 ng/mL表示特别高风险。心肌病是该病人群第二大死亡原因。铁在心脏的积累会导致心肌病，心律失常和心力衰竭。

于是，又继续给患者进行了心脏MR和肝脏MR检查。

图4：肝脏、胰腺、脾脏T2WI信号弥漫性减低；垂体T2WI信号弥漫性减低

肝脏MRI：肝脏、胰腺、脾脏弥漫性信号减低，考虑铁过度沉积所致。

心脏MRI平扫+增强：心肌重度铁沉积。

垂体MRI平扫+增强：垂体异常信号，考虑铁沉积，双侧基底节区T1信号稍高。

根据患者以上的所有情况，诊断终于水落石出：

1.地中海贫血 骨髓移植术后

     继发性血色病

         继发性糖尿病    糖尿病酮症

         性腺功能减退症

         肝大

         脾大

            血小板减少

2.双侧股骨头坏死

3.蛋白质-热能营养不良

小结

这是一例以糖尿病、糖尿病酮症收治入院的病例，在诊疗过程中详细的体格检查发现患者同时存在性发育落后，肝脾肿大，结合既往“地中海贫血”长期输血史，最终诊断为继发性血色病相关多内分泌腺体损伤。在后续的对症治疗内分泌疾病的同时针对病因积极驱铁治疗，为改善患者预后提供了积极的帮助。

中南大学湘雅二医院代谢内分泌科李霞主任医师在点评中强调：对糖尿病进行精准分型对于患者来说特别重要，只有找准病因才能给患者最适合的诊疗方案。而在这个病例中，就是通过详细询问患者的病史，明确了病因，才最终收获了不错的治疗效果。