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目前，乳腺癌是影响全球女性的最常见癌症，全球癌症观察站（GCO）报告称，2020年全球有 684,996 人死于乳腺癌，是女性癌症患者第二大常见死因。近年来，随着乳腺癌诊疗水平的不断提高，乳腺癌5年生存率已高达90%。现阶段，乳腺癌的全身治疗逐步走向精准治疗模式，形成了以化疗、内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗在内的成熟用药体系，为患者定制个体化治疗策略。2022年乳腺癌领域迎来了许多前沿进展，再次刷新了乳腺癌诊疗格局。为此，【ONCO前沿】特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授重点讲解乳腺癌2022年度前沿进展。 专家简介  袁芃 教授
ADC药物 继首款ADC药物T-DM1在实体瘤领域获批上市后，近年来，ADC药物在乳腺癌领域中发展尤为迅猛，多款ADC药物除在HER2-阳性（HER2+）乳腺癌中取得显著疗效外，在三阴性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌患者中同样看到了喜人结果。2022年，ADC药物同样带来了诸多前沿进展更新。 TROPiCS-02是一项III期临床研究，旨在对比sacituzumab govitecan（SG）与医生选择治疗（TPC）在激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的疗效与安全性。入组患者以1:1的比例随机接受SG或TPC，研究主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）。 研究结果显示，SG组达到了主要终点，两组间中位PFS分别为5.5 vs 4.0个月（HR, 0.66；95%CI, 0.53-0.83; P=0.0003），将疾病进展或死亡风险降低了34%，具有统计学显著性和临床意义。次要终点OS数值有所延长，但无显著性差异（13.9 vs 12.3个月; HR=0.84; P=0.143）。亚组分析显示SG对不同患者展示出稳定疗效。 在2022 ESMO年会上，TROPiCS-02公布了OS第二次期中分析结果。数据显示，两组中位OS分别为14.4 vs 11.2个月（HR, 0.79; P=0.020），显示出统计学意义上的改善。在2022 SABCS年会上，研究者公布了不同Trop-2表达水平下，应用SG和TPC的疗效结局，事后分析显示无论Trop-2表达情况如何，均观察到SG 较TPC的疗效改善。总的来说，SG可作为治疗选择有限、内分泌治疗耐药，不可切除的局部晚期或转移性HR+/HER2-晚期患者的潜在治疗选择。 另外，NeoSTAR研究是首个ADC在TNBC新辅助治疗的探索研究，2022年ASCO会议公布了主要研究结果。结果显示，SG单药在TNBC新辅助治疗中也具有较好的疗效和安全性，为免化疗或减化疗的降阶梯、联合免疫治疗或其他治疗的升阶梯探索提供了更多可能，未来将继续探索戈沙妥珠单抗用于新辅助治疗的联合用药方案和治疗周期。 DESTINY-Breast02是一项全球性、随机、开放标签、关键性III期试验，旨在评估T-DXd与医生选择的治疗在既往接受过T-DM1治疗的HER2+不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在2022 SABCS年会上公布了其主要研究结果。结果显示，经BICR评估，接受T-DXd治疗与医生选择的治疗方案的中位PFS分别为17.8 vs. 6.9个月（HR=0.66, 95%CI 0.50-0.86; p=0.0021），达到了研究主要终点；两组中位OS分别为39.2 vs. 26.5个月（HR=0.6575, 95%CI 0.5023-0.8605；P=0.002）。 DESTINY-Breast03是一项全球性、头对头、随机、开放标签、关键性III期试验，旨在评估T-DXd（5.4mg/kg）与T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在2022 SABCS年会上，研究者公布了更长随访时间的研究数据。结果显示，随着随访时间延长，T-DXd较T-DM1显著延长患者中位无进展生存时间达22个月（BICR评估的中位PFS：28.8 vs. 6.8个月HR=0.33; 95% CI 22.4-37.9），进一步证实在上一次中期分中T-DXd在PFS方面具有统计学显著性和极具临床意义的获益。两组的ORR分别为78.5% vs. 35%；中位缓解时间（DoR）分别为36.6 vs. 23.8个月。截止到本次分析，两组患者仍未到达中位总生存（T-DXd [40.5-NE] vs. T-DM1[34.0-NE]），但数据显示T-DXd可降低死亡风险36%（HR 0.64; 95%CI 0.47-0.87; p=0.0037），两组2年OS率分别为77.4%（95%CI 71.7-81.2） vs. 69.9%（95% CI 63.7-75.2）。 DESTINY-Breast04是一项多中心III期临床研究，旨在比较T-DXd与TPC在HER2低表达转移性乳腺癌（既往接受过1-2线化疗）中的疗效与安全性。2022年6月5日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表其研究结果。结果显示在HR+患者中，T-DXd组中位PFS相较于TPC组延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），OS延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月），在所有患者以及HR-患者中T-DXd治疗的ORR、DCR、CBR等疗效数据均优于TPC治疗；T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6% vs 67.4%）。在2022 SABCS年会上该研究的亚组分析结果显示，不同亚组T-DXd治疗HER2低表达 mBC 的疗效与总人群一致，与疾病负荷、既往 CDK4/6i 治疗或快速进展状态无关。上述T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者带来的喜人疗效，可谓是突破了CDK4/6抑制剂对进展后HR+/HER2−转移性乳腺癌患者的治疗局限。 另外，一项Ⅱ期单臂临床试验结果显示，T-DXd对HER2阳性乳腺癌脑转移患者具有显著疗效。研究共纳入15名脑转移患者，其中11名患者（73.3%）脑转移瘤缩小，2名患者（13.3%）脑转移瘤消失。为临床研究和治疗乳腺癌脑转移开辟了全新途径。 CDK4/6抑制剂 CDK4/6抑制剂的问世，使得HR+/HER2-乳腺癌的用药模式发生了巨大改变。不仅在HR+/HER2-晚期乳腺癌晚期解救治疗中扮演了重要角色，同时在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗中也占据了一席之地。与此同时，CDK4/6抑制剂应用进展后的治疗选择也成为了研究热点。 MAINTAIN研究是一项II期、多中心临床试验，旨在评估内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂治疗进展后，氟维司群或依西美坦联合或不联合Ribociclib对HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的治疗效果。入组患者以1:1比例随机接受氟维司群或依西美坦+/-Ribociclib。结果显示HR+/HER2-MBC患者在CDK4/6抑制剂进展后，接受Ribociclib+内分泌治疗有显著的PFS获益（HR=0.56; 95%CI: 0.37-0.83）。 PALOMA-2研究是一项随机对照III期临床试验，旨在对比哌柏西利+来曲唑与安慰剂+来曲唑在ER+/HER2-晚期乳腺癌中的疗效与安全性。既往研究结果已表明，相较于安慰剂组，哌柏西利组可显著改善主要终点PFS（27.6 vs 14.5个月( HR=0.563；P<0.0001）。在2022 ASCO年会上，公布了PALOMA-2研究的OS结果。数据显示，在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利组与安慰剂组相比，次要终点OS有一定程度的延长（405例死亡病例中位OS: 53.9 vs. 51.2个月；排除无法随访患者的事后敏感性分析中位OS: 51.6 vs 44.6个月；DFI>12的患者中位OS: 66.3 vs. 47.4个月），但结果无统计学意义，此次更新的数据未能证实哌柏西利+来曲唑可以改善ER+/HER2- ABC患者的OS。 继DAWNA-1研究显示，达尔西利+氟维司群可改善内分泌治疗（ET）后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）后，III期临床试验DAWNA-2研究进一步探索了达尔西利+NSAI在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。根据2022 ESMO公布的数据显示，相较于安慰剂+NSAI，达尔西利+NSAI显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS（30.6 vs 18.2个月[HR=0.51，95%CI 0.38-0.69]；单侧P<0.0001），由独立审查委员会评估的中位PFS未达到；由研究者评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4% vs 47.7%。无论绝经状态如何，达尔西利组的PFS获益均明显，且安全性可控。回顾CDK4/6抑制剂联合NSAI治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，达尔西利联合NSAI取得了迄今为止最高的PFS和ORR。 MONARCH 3研究是一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，针对HR+/HER2-转移性或局部复发绝经后乳腺癌患者的一线治疗。493例患者以2:1的比例随机分配至阿贝西利+NSAI组及安慰剂NSAI组直至进展。主要终点是研究者评估的PFS，关键次要终点为OS。既往报道数据显示阿贝西利组与安慰剂组的中位PFS分别为28.18 vs. 14.76个月（HR=0.540; 95%CI 0.418-0.698; P=0.000002）。在2022 ESMO年上，MONARCH 3研究公布了预先指定OS数据的第二次期中分析数据（IA2，意向性治疗（ITT）人群发生约252次事件（占最终OS分析计划事件的80%）。在 IA2时，中位随访时间为70.2个月，ITT人群中治疗组的中位OS为67.1个月，安慰剂组为54.5个月（HR=0.754, 95%CI 0.584~0.974, 双侧P=0.0301）。在内脏疾病（sVD）亚组中，治疗组的中位OS 为65.1个月，安慰剂组的mOS为48.8个月（HR=0.708, 95%CI: 0.508~0.985, 双侧P=0.0392）。上述数据表明IA2两组的OS 结果的统计值未达到预设的统计学显著性阈值，安全性数据与阿贝西利既往报告的结果一致。 MonarchE研究是一项在HR+/HER2-、淋巴结阳性，高复发风险早期乳腺癌患者中开展的随机、开放标签的III期研究。既往数据显示，相较于安慰剂+内分泌治疗，阿贝西利+内分泌治疗显著改善了无浸润性疾病生存期（IDFS）和无远处复发生存期（DRFS），且具有临床意义。在2022 SABCS年会上，公布了该项研究4年随访数据。数据显示，中位随访42个月时，阿贝西利组与内分泌治疗组均未达到中位IDFS，两组IDFS率分别为85.8% vs. 79.4%（HR=0.664, 95%CI 0.578-0.762; p<0.0001），绝对差值增大为6.4%。两组2年IDFS绝对差值为2.8%（92.7% vs. 89.9%），3年iDFS绝对差值为4.8%（89.2% vs. 84.4%）。4年DRFS率分别为88.4% vs. 82.5%（HR 0.659，95%CI: 0.567-0.767；P<0.0001），绝对差值增大为5.9%。两组2年DRFS绝对差异为2.4%（94.0% vs 91.6%），3年DRFS绝对差异为4.0%（90.8% vs. 86.8%）。虽然OS仍不成熟，但与内分泌治疗组相比，在阿贝西利组中观察到的死亡数量较少（157例 [5.6%] vs. 173例[6.1%]；HR=0.929，95%CI 0.748-1.153]；p=0.503）。 MonarcHER研究为一项多中心、开放标签、随机对照Ⅱ期临床试验，针对既往至少接受2种抗HER2治疗的晚期HR+/HER2+乳腺癌患者。237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分为3组：A组，阿贝西利（150mg BID）+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，阿贝西利+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS等。此前已披露主要研究终点PFS数据，A组 vs C组mPFS显著提升（8.3 vs 5.7个月, HR=0.673, 95%CI 0.45-1.00; P=0.05）；B组 vs C组无显著PFS获益。2022 ESMO大会公布了其最终OS结果， A、B、C三组的mOS分别为31.1、29.2、20.7个月（A vs C: HR= 0.71, 95%CI: 0.48 ~ 1.05, 双侧P=0.086；B vs C: HR=0.84, 95%CI 0.57-1.23, 双侧P=0.365）。探索新分析显示，与非luminal 亚型相比，luminal亚型患者有更长的PFS（8.6 vs 5.4个月[HR 0.54, 95%CI 0.38-0.79]）和OS（31.7 vs 19.7个月[HR 0.68, 95%CI 0.46-1]）。 AKT抑制剂 既往数据显示，HR+乳腺癌在所有乳腺癌的比例为60%-80%，内分泌治疗是这类患者有效治疗方法。但部分患者在内分泌治疗期间仍会出现内分泌耐药，导致治疗失败。攻克内分泌耐药，寻找内分泌耐药有效治疗药物一直是乳腺癌领域中的难题。 FAKTION研究是一项随机对照双盲II期临床试验，旨在探索Capivasertib联合氟维司群用于绝经后ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性。2019年，FAKTION研究首次亮相ASCO年会，数据表明Capivasertib+氟维司群联合治疗显著改善了芳香化酶抑制剂耐药后转移性乳腺癌患者的PFS。2022年, FAKTION研究在ASCO年会上更新了OS与PFS结果，以及深度的生物标记物分析。Capivasertib组与安慰剂组更新后的中位PFS分别为10.3 vs 4.8个月（HR=0.56, 95%CI: 0.38-0.81; p=0.002）；两组中位OS分别为 29.3 vs 23.4 个月（HR=0.66, 95% CI 0.45–0.97; p=0.035）。深度生物标记物分析显示，通路改变（PA）被定义为PIK3CA（外显子1、4、7、9、20）中的任何激活突变或AKT1（仅限E17K）或PTEN失活改变，反之则为通路未改变（PNA）。在PA组，Capivasertib组和安慰剂组的中位PFS分别为12.8 vs 4.6个月（HR=0.44, 95%CI 0.26-0.72; p=0.001）；在PNA组，试验组和安慰剂组的中位PFS分别为7.7 vs 4.9个月，无统计学上的差异（HR=0.70, 95%CI 0.40-1.25; p=0.23）。 酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 吡咯替尼作为我国国产原研的新型不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，既往研究已证实吡咯替尼联合方案在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的地位。2022年，多项临床研究探索了吡咯替尼在三阳性乳腺癌新辅助治疗以及HER2+乳腺癌晚期一线治疗中的应用价值。 MUKDEN-01研究是一项多中心、单臂、前瞻性、II期临床试验，旨在评估吡咯替尼+来曲唑+达尔西利作为三阳性乳腺癌（TPBC）新辅助治疗的疗效。主要研究终点为乳腺和腋窝淋巴结的病理完全缓解率（pCR）（ypT0/is ypN0）。次要研究终点包括乳腺pCR（ypT0/is），残余肿瘤负荷（RCB）评分，手术与基线的Ki67变化，以及安全性。结果显示，在TPBC患者中，吡咯替尼+来曲唑+达尔西利作为新辅助治疗，29.5%的患者达到tpCR（ypT0/is ypN0）（95%CI 18.5-42.6），34.4%患者患者达到bpCR（ypT0/is）（95% CI 22.7-47.7）。对联合治疗具有良好病理反应（RCB 0-1）的患者占54.1%（33/61，95% CI 40.9-66.9）。平均Ki-67表达从基线时的38.7%（95% CI: 31.3-46.0）降至手术样本中的19.3% (95% CI:13.6-25.0; p=0.0001）。鉴于这是第一项评估吡咯替尼+来曲唑+达尔西利对TPBC患者的无化疗新辅助治疗疗效的研究，未来仍需在大规模随机对照试验中进行进一步验证。 PHILA研究是一项评价吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗复发/转移性HER2阳性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验。在2022 ESMO年会上，公布了该研究中期分析结果，吡咯替尼与安慰剂组由研究者评估的中位PFS分别为24.3 vs 10.4个月（HR=0.41, 95%CI 0.32-0.53；P<0.0001），与独立评审委员会评估的中位PFS保持一致（33.0 vs 10.4个月[HR=0.35, 95%CI 0.27-0.46]）。亚组分析显示，各亚组的PFS获益与总人群保持一致。安全性方面，吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛这一新双靶联合化疗方案并没有增加额外的不良反应，常见的腹泻也在临床可控范围内。总的来说，这一联合方案为复发/转移性HER2阳性乳腺癌提供了一个新的治疗选择。 免疫治疗 近年来，免疫治疗在乳腺癌领域中发展迅速，PD-1/PD-L1抑制剂在三阴性乳腺癌免疫治疗中应用广泛，包括新辅助治疗和晚期治疗，为乳腺癌患者带来了更大的生存获益。 KEYNOTE-355研究是一项随机对照，Ⅲ期临床试验。研究探讨了在化疗中加入帕博利珠单抗（pembrolizumab，K药）对比单独化疗治疗晚期三阴性乳腺癌的疗效和安全性。研究共入组847例晚期TNBC患者，结果显示，在晚期转移性三阴型乳腺癌 PD-L1阳性患者中，一线应用 PD-1抗体帕博利珠单抗联合化疗与单独化疗相比，PFS 显著改善，且帕博利珠单抗的治疗效果随着 PD-L1表达水平增加而提高。CPS-10亚组中，帕博利珠单抗组的中位OS为23.0个月，安慰剂组为16.1个月（HR=0.73，95% CI 0.55-0.95；P=0.0185）；在CPS-1亚组中，两组的中位OS分别为17.6个月和16.0个月（HR=0.86，95%CI 0.72-1.04；双侧P=0.1125）；在意向治疗人群中，中位总生存期分别为17.2个月和15.5个月（HR=0.89，95%CI 0.76-1.05）。 化疗 化疗药物作为三阴性乳腺癌的基石药物，无论在早期阶段还是晚期阶段，化疗药物在三阴性乳腺癌中均占据了举足轻重的地位。2022年，针对化疗药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗中的应用，有学者进行了新的尝试。 另外，一项开放标签的Ⅲ期临床试验比较了转移性乳腺癌患者应用口服紫杉醇（oPac） +Encequidar（E）与静脉紫杉醇（IVpac）治疗的效果与安全性。E是一种新型 P-糖蛋白泵抑制剂，可促进口服紫杉醇的吸收。研究共纳入402例患者，oPac+E组 265位，IVpac组137位。oPac+E组和IVpac组的确认的缓解率分别是36%和23%（p=0.01）。oPac+E组和IVpac组的PFS分别是8.4个月和7.4个月（HR= 0.768，p=0.046），OS分别是22.7个月和16.5个月（HR=0.794，p=0.08）。oPac+E组和IVpac组的3-4级不良反应发生率分别是55%和53%。与IVpac组相比，oPac+E组的神经病变和脱发的发生率更低，严重程度更轻，但恶心、呕吐、腹泻和中性粒细胞减少并发症更高，特别是在肝酶升高的患者中。oPac+E组和IVpac组分别有3%和0%的病例死亡是与治疗相关。研究显示，与IVpac相比，oPac+E提高了转移性乳腺癌患者的肿瘤缓解率，延长了PFS和OS。oPac+E治疗的神经病变发生率更低、严重程度相对更轻。 责任编辑 | 井井 |
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来自： 温医一院刘海光 > 《2022年度进展》
