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文章来源:徐俊,姜季委,石汉平.营养干预在阿尔茨海默病四级预防策略中的临床意义[J]. 肿瘤代谢与营养电子杂志,2022,10(9):566-571. 正 文 2020年我国第7次全国人口普查结果显示,全国60岁及以上人口为264 018 766人,占全国人口的18.70%[1]。“十四五”期间,我国老年人口将突破3亿,中国将从轻度老龄化迈入中度老龄化。随着老龄化程度日益加剧,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等与衰老相关的神经退行性疾病在疾病谱中的位置不断前移,成为现阶段我国公共卫生面临的巨大且日益严峻的挑战。囿于AD早期诊断困难以及发病机制复杂不清,AD的早期预防诊治策略难以实现。诸多靶向清除Aβ蛋白和Tau蛋白的药物临床试验结果不理想、不良反应严重,努力寻找新的治疗和管理策略方向迫在眉睫[2-3]。
近年来,肠道菌群与衰老、免疫、代谢等的密切联系不断被揭示,肠道菌群-肠-脑轴成为AD发生发展的重要病理机制,也为AD的治疗提供了新的思路[4-6]。2021年12月发布的《阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识》提出“早期、协同、整体、长期”的营养干预原则,强调膳食营养等生活方式调节作为AD相关认知障碍的管理策略,在预防和延缓疾病进程、改善整体预后中的重要地位[7]。最新的综述和荟萃分析表明,全面调控生活方式等痴呆相关影响因素可以最大程度预防或延缓35%~40%的AD发生[8]。这些研究证据提示,AD作为多因素、多病理途径参与的复杂性系统性疾病,其管理重心应从单一靶向药物转向危险因素调控、饮食和生活方式调节等多领域非药物干预措施。将AD这种慢性进展性疾病的管理战线前移,将基于Aβ蛋白、病理性Tau蛋白及神经变性生物标志物的“ATN标准”强调的AD连续性病理过程,有效转化为AD的四级预防策略,强调营养干预在从维持人群脑健康、调控痴呆危险因素、延缓认知功能下降到改善预后4个不同预防层面上的重要价值,为我国AD相关认知障碍的综合防治水平提供新的思路。零级预防又称初始预防,1978年由美国学者Strasser T[9]提出,指通过干预全人群健康,全面预防疾病相关危险因素的出现,从而提高人群的健康水平。2010年,美国心脏协会(American Heart Association,AHA)再次强调了零级预防的重要性,并将其定义为在一级预防之前着重预防危险因素发生的干预措施[10]。预防策略战线前移的趋势突出了从控制个体疾病发展到改善全人群脑健康转变的重要性。在过去的10年中,越来越多的证据表明在心血管疾病和卒中研究领域促进零级预防对预防疾病发生的有效性。Fernandez-jimenez R等[11]的试验表明,与对照组相比,幼儿健康生活促进组的总体知识、态度和习惯得分的平均相对变化比基线高2.2倍。强有力地促进零级预防的国家政策可能有助于儿童和家庭发展营养饮食模式,使其变得积极主动,支持更健康的学校、托儿机构和社区发展[12]。2014年墨西哥开始糖甜饮料(sugar-sweetened beverage,SSB)税收,SSB销售价格增加了约10%,使次年的销售额减少了6%[13]。虽然减少消费对健康的影响尚不确定,但几项前瞻性队列研究表明,人工加糖软饮料与卒中和AD风险增加有关,而食用SSB与认知功能下降显著相关[14-15]。研究显示,利用理想的心血管健康和卒中预防战略、控制烟草、通过对营养过剩的食品增税实现均衡营养、建设健康文明城市(包括鼓励积极交通、公平的教育和医疗资源和获取新鲜健康食品)、减少环境污染等可以有效地靶向调控卒中的血管危险因素[16],而这些血管危险因素绝大多数也是AD相关痴呆的危险因素。上述证据均显示,在人群水平上维持健康生活方式,特别是均衡膳食与充足营养,对促进全民脑健康、提高认知储备具有重要作用。因此,本文希望在AD领域再次提出“零级预防”这一概念,以强调尽早在人群层面进行干预管理对预防或延缓AD进展的重要作用。零级预防侧重于人群健康的社会决定因素,由于健康的生活习惯多在早年养成,零级预防处于疾病向脑健康过渡的中心地位。然而,目前国内外对AD相关认知障碍的零级预防认识尚浅,人们对现代膳食结构与生活方式改变所带来的影响亦不够重视[17-18]。我国更缺乏疾病零级预防的系统性预防体系。健康的饮食和营养、体育活动、心理锻炼、社会交往、充足的睡眠和放松以及控制血管危险因素被认为是脑健康的六大支柱[19]。AHA建立的生活简易七项指标,包括不吸烟、体育活动、健康饮食、理想体质指数、理想的血压、总胆固醇和血糖水平,以保持人群的最佳心血管健康[20]。最新发布的专家共识也提出,良好的膳食和均衡的营养作为AD的零级预防策略在减少或延缓疾病发生似乎更切实可行[7]。新近研究证据证实了地中海饮食对降低肥胖、高血压、代谢综合征和血脂异常等血管危险因素的益处[21]。由此可见,在维持脑健康、预防AD相关认知障碍危险因素的零级预防中,营养良好和膳食均衡处于核心地位。这也要求认知障碍、营养学、老年医学等多学科领域专家和临床医师协作,对老年人群及其照料者进行健康宣教和科普培训,以加强这类人群养成均衡膳食、健康生活习惯等意识,以提高认知储备,维持全民脑健康。AD的一级预防是指早期识别可调控的危险因素并积极干预,以预防或延缓疾病发生。AD的危险因素分为不可干预因素和可干预因素,前者主要包括年龄、性别、父母家族史和遗传因素,其中最重要的危险因素就是衰老。研究显示,65岁及以上人群中痴呆发病率呈指数增长,约80%痴呆患者年龄在75岁以上[22-23]。这一方面可能是衰老促使海马萎缩、Aβ蛋白失衡以及与记忆相关脑区神经元衰退所致[24],另一方面也可能与老年患者共病率增加以及不同临床表现之间相互作用有关。AD的可干预因素大致分为生活方式与居住环境、受教育程度和经典血管危险因素3类。2020年,贾建平团队[25]纳入我国12个省46 011例60岁以上人群的横断面研究发现,痴呆和轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)的9个可干预危险因素分别是居住环境(农村)、低教育程度、独居、婚姻状况(丧偶/离异)、吸烟、高血压、高脂血症、心脏疾病和脑血管疾病。同年,郁金泰团队[26]基于243项前瞻性观察研究和153项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析确定了21条干预建议用于AD预防,19条Ⅰ级推荐中A级证据共10条,分别与认知活动、晚年体质指数(body mass index,BMI)(>65岁)、糖尿病、脑创伤、中年高血压(<65岁)、直立性低血压、高同型半胱氨酸血症、抑郁、压力和教育有关。The Lancet更新的痴呆危险因素是在2017年报道的低教育程度、中年高血压、听力障碍、吸烟、中年肥胖、晚年抑郁、缺乏体育锻炼、糖尿病和社会接触少这9个危险因素基础上,再增加3个痴呆危险因素,包括过度饮酒、创伤性脑损伤和空气污染[8,26]。AD常见的并发症包括营养不良和体重下降,近年来越来越多的证据显示,营养不良与体重下降也可加速AD的发生发展,形成恶性循环。一项对45 076例女性BMI轨迹的纵向队列研究结果显示,2年和4年随访BMI下降者患AD风险明显增加,且BMI变异性较高的女性AD风险增加[27]。多中心前瞻性研究表明,与营养状况正常的临床前期AD及AD患者相比,营养不良的AD患者病程进展比例更大;营养不良是疾病进展的独立危险因素(OR=2.4,95%CI=1.1~5.1)[28]。系统性综述也显示,西方饮食(经过精细加工且富含简单碳水化合物、盐、饱和脂肪酸和胆固醇的西方现代典型营养模式)可通过诱导代谢改变、肠道菌群失调,加剧全身低度炎症反应,诱发AD[29]。这些证据均表明膳食营养不均衡是AD不可忽略的危险因素。2018年,美国国家老龄化与阿尔茨海默病协会(National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA)更新并统一了AD-ATN(包括Aβ蛋白沉积、病理性Tau蛋白和神经退行性变)系统的诊断建议,将活体中AD的定义从临床症状/体征转变为生物学结构评价[30]。ATN研究框架强调AD的连续性病理变化,MCI和AD不被视为单独的实体,而是AD疾病谱的早期和晚期阶段。因此,与其他疾病不同,AD的二级预防是指基于生物标志物的早期检测和临床前阶段的干预来识别高危无症状个体,以预防其临床认知功能下降[31]。过去20年间,靶向AD痴呆阶段的Aβ蛋白和Tau蛋白病理的药物治疗临床试验屡屡失败,提示该阶段已经超过了干预的最佳治疗窗[32]。相应地,AD疾病谱的临床前阶段或可成为治疗或干预的最佳时间窗,以阻止或延迟认知功能下降和痴呆的发生。显性遗传性阿尔茨海默病网络(Dominantly Inherited Alzheimer Network,DIAN)研究表明,脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中Aβ蛋白最先发生变化(约在症状出现前25年开始),然后CSF中的磷酸化Tau181蛋白升高(估计在症状出现前10年以上),皮质代谢减低(7~10年后),最后才是认知功能下降和海马萎缩(大约20年后),这表明靶向生物标志物/病理学干预是改变疾病进程的重要考虑因素[33]。然而,如何进行早期干预却没有明确可行的推荐方案。ATN研究框架寄希望于对临床前AD进行有效干预,但目前国内绝大多数医院因患者来源、检测水平、设备配置等各方面限制无法在临床诊治中常规应用ATN分类系统。目前的研究证据也表明,对临床前AD受试者的二级预防并不能有效阻止疾病进程。Salloway S等[34]的研究结果显示,与安慰剂组相比,靶向Aβ蛋白2种单克隆抗体的solanezumab和gantenerumab均未减缓遗传性AD无症状受试者的认知功能下降,且在多项认知和功能次要结果指标上也没有看到治疗获益。Ⅱb/Ⅲ期临床试验探索atabecestat治疗临床前AD的有效性、安全性和生物标志物也因为加重受试者认知下降,并有严重的不良反应而中止[35]。单中心临床试验探索二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)摄入对临床前期AD的影响发现,对于携带AD风险基因APOEε4/ε4的临床前AD受试者而言,膳食摄入DHA与皮质厚度增加有关,也就是说AD风险最高的受试者在临床前阶段补充DHA获益最大[36]。这也为未来探索不同的膳食模式和营养素补充对于临床前期AD患者认知功能、生物标志物以及脑血流与结构改善提供了理论依据。AD作为我国重大慢性疾病之一,三级预防的意义亦不可忽略。据世界卫生组织对预防的分类和定义,三级预防是指包括对症治疗和康复治疗在内的,在疾病临床期为了减少疾病的危害而采取的措施,主要目的是预防并发症和降低致残率,以提高患者生存质量[37]。对于AD患者而言,吞咽困难、营养不良、感染、压疮等均是常见并发症,明显增加患者死亡率。前瞻性纵向研究显示,吞咽困难在AD患者中十分常见,并与营养不良、呼吸道感染和死亡率增加有关;而制订新的营养管理策略有利于提高吞咽困难患者的依从性和治疗效果[38]。与轻度和中度AD患者相比,重度AD患者营养不良风险更高,体重和BMI均较低[39]。一项长达6.5年的前瞻性队列研究表明,AD患者体重快速下降(6个月内下降≥5kg)可作为死亡的预测因素[40]。然而,地中海饮食不仅可以降低MCI和AD发病风险,还能降低MCI进展为AD的风险[41]。最新的随机双盲对照试验结果显示,口服营养补充智敏捷(Souvenaid)36周不仅明显延缓了轻度和中度AD患者认知功能下降和脑萎缩,神经心理测验评分也得到了明显改善[42]。晚期或终末期痴呆患者因吞咽困难、终日卧床等原因无法主动进食是照料者和临床医师常要面临的重大挑战。目前,管饲在AD患者中的应用仍存在争议,伦理问题也使得评估其潜在利弊的前瞻性临床试验开展受限。既往研究证据均未显示晚期痴呆患者因吞咽困难接受肠内营养(enteral nutrition,EN)后长期生存率得到改善[43-44]。系统综述表明,接受EN的痴呆患者的死亡率取决于疾病分期和长期预后等可比性条件;EN对患者生活质量的影响尚不清楚,并不建议在临终关怀中盲目使用[45]。多中心回顾性研究表明,管饲可延长痴呆患者的生存期[46]。该团队随后开展的关于管饲前后肺炎发病率的研究发现,EN可以减少重度痴呆患者肺炎和抗生素使用的频率[47];但仍需要结合患者预期寿命、生活质量、护理费用等综合评估应用EN。2022年2月,欧洲肠外肠内营养学会(European Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ESPEN)发布家庭肠内营养(home enteral nutrition,HEN)实践指南,建议给有营养风险或营养不良但胃肠道功能正常的患者提供HEN,以达到改善体重、功能状态或生活质量的目标;但如果预期寿命不到1个月,通常不应实施HEN[48]。此外,需要肠外营养(parenteral nutrition,PN)支持的患者常处于AD终末期,现阶段PN在临终关怀中的应用亦存在争议。PN属于静脉用药,处方组分多样且配比复杂,使用不当可能会加重对患者的伤害甚至导致死亡。因此,美国医疗安全协会将全肠外营养列入高警示药品名单。美国大多数肿瘤科医师也不推荐PN用于临终关怀,因为它不仅会增加并延长患者的痛苦,还可能导致严重的并发症(如血流感染、肝衰竭等)[49-50]。Good P等[51]的研究发现只有5个前瞻性非对照姑息治疗患者使用药物辅助营养的实践,尚无足够质量的前瞻性随机对照试验对AD相关认知障碍患者晚期或终末期是否需要应用PN提出任何建议。2021年,中华医学会肠外肠内营养学分会发布的《PN安全性管理中国专家共识》提出,计划进行PN的患者应先进行营养筛查、营养评估、综合评价这3级营养诊断,如果不能通过肠内途径提供营养或通过EN无法满足50%~60%目标需要量时,应在3~7d内启动PN[52]。虽然肠内肠外营养对预防AD患者并发症和改善生活质量的证据不明确,但对于轻度和中度AD患者而言,尽早营养干预对于改善患者营养状况和生活质量,甚至改善认知功能有积极作用。AD的四级预防策略依托AD疾病谱的连续性病理过程,呈现金字塔模型(图1),从既往聚焦患者本人的改善症状、降低致残率,提前至维持全民脑健康、预防脑疾病,实现疾病纵向全流程管理。靶向每一级预防措施,包括强调政策引导下提高全人群脑健康和认知储备,调控AD相关痴呆危险因素预防疾病发生,多靶点干预病理标志物预防症状性认知障碍发生,以及预防并发症、提高生存质量,是降低AD发病率、致残率的有效且必行的手段。在这四级预防策略中,膳食营养存在不可忽视的重要地位。2022版中国居民平衡膳食宝塔的更新进一步深化了营养干预在AD四级预防策略中的内涵,为我国AD的全流程管理提供了新的思路[53]。Cell最新发表了述评,总结从分子机制到流行病学等不同层面的研究证据,探讨长寿膳食模式对衰老的影响[54]。其实,这就是传统文化始终提倡的“食药同源”,膳食营养作为一个整体(包括食物成分、热量摄入、禁食期的长度和频率等方面),其均衡与否直接影响着人类的健康,甚至寿命。展望未来,期待进一步开展多中心研究探索膳食模式与营养干预方式对AD患者认知功能、精神行为异常、认知相关脑区以及生物学标志物等影响;积极推动开展基础和转化研究以探索营养影响AD发生发展的明确机制。 
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