靶向癌症干细胞LGR5，实体瘤CAR-T提交IND申请

近日，Carina Biotech公司宣布，已经向美国FDA提交了LGR5 CAR-T细胞CNA3103的IND申请，用于治疗晚期结直肠癌。

CNA3103是一款靶向LGR5的自体CAR-T细胞治疗产品。LGR5是一种癌症干细胞标志物，在晚期结直肠癌和其他癌症中高度表达。在结肠癌患者中，LGR5+表达与特别差的预后相关。

癌症干细胞是肿瘤内的一小部分细胞群，具有自我更新、分化成多种肿瘤细胞类型、启动新肿瘤以及抵抗化疗和放疗（导致复发）的能力。CNA3103通过靶向癌症干细胞，能够降低新肿瘤细胞的生成，从而增强肿瘤抑制，并预防肿瘤复发。

在临床前研究中，靶向LGR5的CAR-T细胞显示出积极的结果，在体外和动物模型中能够杀死多种肿瘤细胞；能够导致肿瘤完全消退，也没有肿瘤复发；并且具有更长的CAR-T细胞存活期。

根据Carina公司预计，CNA3103将于2023年初招募1/2a期试验的第一批患者。

Carina公司的实体瘤CAR-T策略

Carina公司认为，CAR-T治疗实体瘤存在两大障碍，一是缺乏理想的实体癌抗原靶点，二是CAR-T细胞对肿瘤组织的访问受限。

为了克服这两挑战，Carina公司在靶点选择上，避开了现在常见的靶点（CAR-T实体瘤热门靶点盘点），从而挑选非典型实体瘤抗原，包括LGR5、GPC-1、ADAM-10、nfP2X7等。

Carina公司研发管线

对于实体瘤微环境挑战，该公司开发了专有的多功能趋化因子受体平台，制造dual-transduced “supercharged” CAR-T细胞，能够表达趋化因子受体，利用趋化因子受体的“归巢”效应（肿瘤细胞和肿瘤微环境中的细胞会产生趋化因子），更好的引导CAR-T细胞杀死肿瘤细胞。

CAR-T 细胞与实体瘤微环境

此外，Carina公司专有的制造工艺能够提高CAR-T制造的效率，产生具有较低比例耗尽表型的高效细胞。

总结

CAR-T在实体瘤领域努力了很多年，肿瘤抗原异质性 、CAR-T细胞的归巢障碍、肿瘤抑制微环境 (TME) 等使CAR-T在实体瘤的研发难度比在血液瘤高了几个数量级。

也正是基于实体瘤CAR-T的开发难度，因此，行业内也把目光投注到TIL，TCR-T等不同技术手段领域。

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