陈根：半人类大脑的小鼠，该如何回应伦理挑战？

文/陈根

类器官打开了再生医学的新篇章。由于类器官可以在很大程度模拟目标组织或器官的遗传特征和表观特征，因此，几十年来，研究人员一直在将器官、细胞或基因等人类元素引入其他动物体内，初衷是为了更好地了解生物系统是如何工作的，或者找到疾病的治疗方法。

但是，这也引发相关的伦理担忧，尤其是当人类神经元被引入小鼠大脑内时，关于人类本质的东西，比如我们的心灵、记忆和自我意识的争议开始扩大。毕竟，拥有半人类大脑的生物，对于我们来说，实在太过陌生，人们也难免对这样的概念产生不安。

将人脑细胞移入动物脑内，后果是什么？类器官技术的不断成熟，还将给我们带来什么发展的机遇和挑战？

将人脑细胞移入小鼠脑内

研究人脑是目前最大的科学挑战之一。这是因为，脑是人类最为独特的器官。数以千亿的神经元，组成了人脑的基本结构：负责处理大部分思维活动的大脑、负责协调运动的小脑以及连接其中的脑干。

其中，大脑是人类所有组织器官中最复杂和最智能的部分，是整个神经系统的枢纽，也是人体所有其它器官的指挥者。生物研究领域中的专家学者经过长期的研究，根据人类大脑中不同活动中的激活状态，发现了不同的脑区对应着不同的认知功能，比如视觉、触觉、听觉、语言、运动等。

脑干则将大脑、小脑与脊髓连接起来，大脑与躯体间几乎所有的神经投射都要通过这里。此外，脑干本身还调控着呼吸、体温和吞咽等最重要生命活动，甚至大脑的意识活动也需要由它的“网状激活系统”来维持。

想要理解人脑内部如何运作，就需要研究神经元的发育、连接和相互作用。人类大脑如此难以探索，给试图破解一些可能是人类特有的疾病，比如精神分裂症，带来了难题。而类器官的出现，就成为了一个研究大脑的重要解法。

类器官可以在很大程度模拟目标组织或器官的遗传特征和表观特征，通过使用患者的诱导性多能干细胞（iPSCs）可建立有价值的疾病模型，并能在体外模拟重现病人疾病模型；同时，类器官的建立可以实现对药物药效和毒性进行更有效、更真实的检测。类器官可以直接由人类iPSCs直接培养生成，相比于动物模型很大程度上避免了因动物和人类细胞间的差异而导致的检测结果不一致。

将人脑细胞移入小鼠脑内就是建立在类器官技术的基础上的。来自加州斯坦福大学的研究人员历时7年，发布了相关的实验结果。为了制造大脑类器官，研究人员将人类皮肤细胞转化为干细胞，然后诱导它们成为几种类型的脑细胞。这些细胞随后增殖，形成类似大脑皮质的类器官。大脑皮质是人类大脑的最外层，它在记忆、思考、学习、推理和情感等方面都起着关键作用。

接着，研究人员将这些类器官移植到仅有2至3天大的幼鼠体内，在这个阶段的幼鼠大脑内，连接仍在形成。被植入的类器官会不断成长，最终占据大鼠脑半球的约三分之一。类器官的神经元与大脑中的回路形成了工作连接。这项研究第一次表明，正在发育的新生大鼠大脑能够接受人类的神经元并任其发育成熟，还能将这些人类神经元整合进能够驱动大鼠行为的局部神经环路。

研究团队还将健康的人类神经元移植到具有阿尔茨海默病遗传易感性的小鼠的大脑中。结果表明，人类神经元在患病的大脑中退化，而小鼠神经元仍然活着。这不仅证实了人类神经元特别容易患上阿尔茨海默病，而且还为研究人员提供了一种观察活体患病大脑中人类神经元发生情况的方法。

这意味着，使用这种技术，科学家们或许能为多种神经发育障碍创造新的活体模型，在某些自闭症谱系障碍研究中实现突破。这些模型对于神经科学实验室研究与当前的动物模型一样实用，但能更好地模拟人类疾病，因为它们由功能性神经回路中的真实人类细胞组成。研究人员表示，最直接的应用将涉及对自闭症、癫痫、精神分裂症和智力障碍等疾病的研究。

从神经嵌合体到胚胎嵌合体

除了将人脑细胞移入动物脑内的神经嵌合脑组织外，另一种在活体动物中研究人类大脑发育的方法，是将人类组分添加到处于发育的最早期阶段的另一动物胚胎中。一些研究团队试图制造人-动物嵌合胚胎来研究器官发育，以期有一天制造出用于移植的器官。

其中一种制造方法是将人类干细胞添加到受精后仅数天的动物胚胎中，此时这些胚胎仅是处于细胞分裂中的小细胞球。科学家们已经在啮齿动物、牲畜，以及与人类亲缘关系更为密切的猴子中进行了尝试。

2019 年，据西班牙《国家报》等外媒报道，西班牙生物化学家、加州 Salk 研究所基因表达实验室教授 Juan Carlos Izpisua Belmonte 主导的一项研究已经造出了人-猴混合胚胎。研究者首先使猴子胚胎中器官发育所需的基因失去活性，然后注入人体干细胞，最后在猴子胚胎中发育人体器官。14天大的人猴胚胎已经准备发育出中枢神经，引发了巨大的伦理争议，在外界施加的压力下，团队紧急叫停了计划。

2021年，昆明理工大学和加州索尔克生物研究所基因表达实验室等机构联合发布的研究中，研究人员通过将人类干细胞注射到猴子胚胎中来生成嵌合体，然后在实验室培养皿中进行培育。与以往使用其他动物胚胎的实验相比，人类干细胞在猴子胚胎中存活的时间更长。

150 个猴胚被创建六天后，每个胚胎都被注射了 25 个人类干细胞。24 小时后，研究者可在 132 个胚胎中检测到人类细胞；10 天后，仍有 103 个嵌合体胚胎在发育。随后存活率开始下降，直到第 19 天，只有三个嵌合体还活着。这项实验成功表明，人类细胞可以在猴子的胚胎中存活并增殖，且数量相对较多。

另一种制造可移植器官的方法，则是在一种称为囊胚互补的方法中，研究人员们使用一种称为囊胚的稍晚阶段的胚胎，在其中引入一些基因突变来阻止它形成某个特定器官，例如胰腺。然后，他们从另一只动物身上取出可以产生该器官的干细胞，并将之注入囊胚。

干细胞生物学家中内启光的研究团队已经使用囊胚互补技术在大鼠胚胎中培养出了小鼠胰腺。中内启光表示：“某种意义上说，我们正在使用胚胎作为生物反应器，因为这些胚胎应该'懂得’如何生成器官”。

不过，动物囊胚究竟能否在携带人类胰腺、肾脏或大脑区域的同时做到正常发育，一直是一个悬而未决的问题。加州大学旧金山分校的分子生物学家Bjoern Schwer认为，当人类细胞从一开始就混入胚胎时，生命体往往无法正常发育；但在为某种器官或组织创造出了特定的微环境时，可以使人类细胞更易于促成生命体的发育。

研究需求与伦理挑战

不过，不管是神经嵌合体还是胚胎嵌合体，都已经跨越了我们曾经的认知界限，并引起社会公众的担忧。

不可否认，类器官足够复杂，可以成为了解许多人脑问题的好方法。对于大脑研究来说，神经类器官可以在体外探索人类发育进程与疾病原理。从器官移植角度来说，世界卫生组织（WHO）估计，现在每年进行的13万例器官移植手术仅占实际需求的10%，而可用器官极为短缺。研究人员希望在与人类器官大小、生理和解剖结构相似的猪组织中培养人类细胞能够缓解这一问题。

但伦理问题也始终伴随着人脑相关的研究。除却长期以来备受争议的动物权利问题，人们开始担心脑细胞的移植是否会使动物拥有像人一样的意识。神经组合触及了使我们本质上成为人类的东西，我们的思想、我们的记忆、我们的自我意识，而拥有半人类大脑的生物，无疑会使得人们对其感到不安。

这一担忧也会加剧前者的复杂性，如果一只搭载人类脑细胞的大鼠能够像人一样思考，那么我们是否需要承认它拥有等同于人的权利？在其身上进行实验是否会被认为是一种不合法的谋杀呢？另一个担忧则是人类胚胎细胞在放入动物胚胎中之后，不可预测的细胞行为，以及它们的生长是否会失控。

人脑是人体身上最复杂也最神秘的器官，我们常常会惊叹于人类大脑发育的奇妙之处。在这个自组织的过程中，细胞不断增殖、分化、迁移并连接为功能正常的神经回路，牵涉我们的思维与意识。这也让关于人脑的研究显得重要无比。

一方面，关于人脑的研究能够帮助我们了解与认识相关疾病，在此基础上提出进一步治疗的方法，另一方面，关于人脑的研究越来越密切地牵涉到科技的发展，不管是人工智能，还是脑机接口，都与脑科学的发展密切相关。比如，现阶段，科学家对意识的产生的研究，对记忆塑造的方法以及不同脑皮质分区合作的机理尚没有定论。这些问题与脑机接口是否能实现让大脑与互联网或者个人服务器相连接的功能实现息息相关。

显然，关于人脑的研究不会停止，将人脑细胞移入动物脑内，是研究人员走出的重要一步，却远未到达研究的尽头，对人脑的探索仍将面对重重困难。与此同时，关于人脑研究的伦理辩论也不会停止。尤其是涉及到嵌合体模型，我们需要谨慎地在收益与风险间寻找一种折中的方案。