这些临床研究“漏洞”，你看到了吗？

每当临床试验获得重要的研究结果时，总是令人兴奋不已，但是这些临床研究真的“无懈可击”吗？事实上，临床研究有时候会存在很多的“漏洞”，这些“漏洞”甚至会影响研究最终的结论。

新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1 主要结局阳性时应当考虑的问题

 

今天，我们探讨一下“研究设计和执行是否有缺陷？” 

一、顽固性高血压——“命运多舛”的去肾交感神经治疗 

在临床研究中，主要结局指标出现显著统计学意义，只能说明该结果并非来自偶然。但是一个真实的疗效要想被认可，就必须保证排除掉了研究设计和实施过程中的偏倚。

2010年《柳叶刀》发表了一项多中心的SYMPLICITY HTN-2试验[2]，探讨了经导管去肾交感神经术 (RDN) 治疗顽固性高血压的疗效。研究对象限定为口服3种或以上降压药物且基线收缩压≥160mmHg（2型糖尿病患者基线收缩压≥150mmHg）的患者。主要终点是治疗6个月时诊室测量的收缩压变化。

研究共纳入106名患者，按照1:1随机分配到RDN组 (n=52) 或对照组 (n=54)。6个月后，RDN组患者收缩压相比基线降低了32mmHg (P<0.0001)，对照组患者收缩压与基线值差别并无统计学意义（P=0.77）。6个月时两组的收缩压组间差异为33mmHg (P<0.0001)。此外，6个月时接受RDN的49例患者中的41例 (84%) 收缩压降低值≥10mmHg，而对照组51例患者中仅有18例 (35%) 达到这一水平(P<0.0001)。

图1 去肾交感神经组与对照组1、3和6月份血压变化比较

虽然SYMPLICITY HTN-2证实了经导管去肾交感神经术的疗效，但是因为缺少盲法设计，并不能得出确定性结论。

随后发表在《新英格兰医学杂志》的SYMPLICITY HTN-3试验[3]再次评价了RDN治疗顽固性高血压的疗效。与之前的SYMPLICITY HTN-2不同，SYMPLICITY HTN-3是一项采用双盲和假手术对照的随机试验。研究共纳入535名顽固性高血压患者，按照2:1随机分组，分别进行RDN治疗(n=364)或假手术治疗(n=171)。主要终点仍是治疗6个月时患者诊室测量的收缩压变化。

研究发现，RDN组 6 个月内收缩压改变为−14.13±23.93mmHg，对照组的收缩压改变为−11.74±25.94mmHg，两组相差−2.39 mmHg (95%CI: -6.89~2.12, P=0.26)，差异并无统计学意义（尽管两组6个月时血压值与基线血压值之差的差异都有统计学意义, P均小于0.001）（图2）。

图2 SYMPLICITY HTN-3试验主要终点

除此之外，SYMPLICITY HTN-3也分析了两组24小时平均动态收缩压变化，结果显示，RDN组患者血压改变为−6.75±15.11mmHg，对照组为−4.79±17.25mmHg，相差−1.96mmHg (95%CI: -4.97~1.06, P=0.98)，两组差异也没有统计学意义（图3）。研究最终确定治疗 6 个月后去肾交感神经治疗组与假手术组患者的血压降低变化没有统计学差异。

图3 SYMPLICITY HTN-3试验次要终点

尽管去肾交感神经术能否治疗顽固性高血压仍存争议，但是SYMPLICITY HTN-3试验结果却再次警示研究者，应该谨慎地看待不受控制的和非盲研究中观察到的显著治疗效果，以及这样的疗效能否在严格控制的随机试验中重现。

2016年的一项系统综述[4]定量探讨了研究设计中的偏倚可能对RDN治疗效果的影响。研究发现，严格设计的随机、对照、双盲的临床试验所报道的疗效无统计学意义，表2 中不同设计的临床试验结果之间的差异极有可能是数据的不均衡和混杂（例如药物依赖）所导致的。而如果这种差异是因为试验设计而不是患者或操作流程的原因，那么仅仅的随机设计是不够的，这时候盲法显得尤为重要。

表2 不同试验设计的血压变化的荟萃分析

二、不得不说的数据缺失 

不是所有的研究对象都会依从临床试验方案，一些人会在随访的过程中脱失，这时候就需要判断研究对象的不依从和脱失对整个研究结果可能带来的影响。

2011年发表在《新英格兰医学杂志》的一项ATLAS ACS 2-TIMI 51试验[5]，探讨了利伐沙班是否能够降低急性冠脉综合症(ACS)患者的心血管不良事件。研究共纳入15526名患者，按照1:1:1 随机分配到2.5mg利伐沙班组、5mg利伐沙班组或安慰剂组。主要复合终点包括心血管死亡、心肌梗死或卒中。

研究发现，与安慰剂组相比，利伐沙班组（2.5mg和5mg组合并）的主要复合终点降低了16% (8.9% vs. 10.7%, HR=0.84, 95%CI: 0.74-0.96, P=0.008)（图4）。分别来看，使用每日2次2.5mg利伐沙班(9.1% vs. 10.7%, P=0.02) 和每日2次5mg利伐沙班(8.8% vs. 10.7%, P=0.03)研究对象的主要复合终点也均有降低。其中，每日2次2.5mg利伐沙班组相对于安慰剂组，心血管死亡(2.7% vs. 4.1%, P=0.002)和全因死亡(2.9% vs.4.5%, P=0.002)均出现降低（图5），而每日2次5mg利伐沙班并未观察到相应的获益。

 图4 ATLAS ACS 2-TIMI 51试验主要结局

图5 每日2次2.5mg利伐沙班的主要结局

尽管ATLAS ACS 2-TIMI 51试验证实了每日2次2.5mg利伐沙班可有效降低ACS患者的心血管不良事件发生率，但是研究者容易忽略一个重要的细节——15526名研究对象中到底有多大比例完成了临床试验，数据完整性如何，质量如何？实际上，根据该项试验补充资料显示，27.6%的患者没有按照方案完成治疗，7.2%的病人关键指标缺失，而这些问题直接导致FDA撤销了利伐沙班治疗顽固性高血压的批准[6]。

临床试验中的缺失数据是不可避免的，但可以尽量预防减少。在实施临床试验过程中，应当尽最大努力达到试验方案对于数据收集和数据管理的要求。另外，应在临床试验方案中预先写明缺失值的处理方法。

参考文献

1. N Engl J Med. 2016; 375:971-9.

2. Lancet. 2010; 376:1903-9.

3. N Engl J Med. 2014; 370:1393–401.

4. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016; 9:14-22.

5. N Engl J Med. 2012; 366:9-19.

6. J Am Coll Cardiol. 2013; 62:777-81.