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（专业版） 编译：陈康 新冠病毒感染对睾丸的影响 背景与病理生理学最近，使用单细胞RNA测序，ACE2受体已在睾丸生殖细胞、睾丸间质细胞和睾丸支持细胞中得到证实(Cells. 2020;9(4):920)。此外，ACE2和TMPRSS2mRNA在新冠肺炎患者中表达上调(Cell Mol Immunol. 2021;18(2):487-489)。然而，尽管一些研究未能证明睾丸中存在COVID-19(Eur Urol Focus. 2020;6(5):1124-1129；Biol Reprod. 2020;103(1):4-6 )，1项研究使用RT-定量PCR在2例患者中观察到其存在，并通过免疫组织化学提供了额外的确认(Cell Mol Immunol. 2021;18(2):487-489)。有尸检报告还在新冠肺炎患者的睾丸间质隔室中观察到冠状病毒样颗粒，这为COVID-19的直接睾丸损伤提供了证据( Cell Mol Immunol. 2021;18(2):487-489)。新冠肺炎患者睾丸的组织学检查显示，生殖细胞(GC)明显缺失，生精小管中GC几乎完全缺失，但引人注目的是睾丸支持细胞得以保留( Cell Mol Immunol. 2021;18(2):487-489)。另外，只有1项早期研究在患有新冠肺炎的男性精液中鉴定出新型冠状病毒( JAMA Netw Open. 2020;3(5):e208292)，而大多数研究没有(Biol Reprod. 2020;103(1):4-6；Fertil Steril. 2020;113(6):1135-1139；J Med Virol. 2021;93(1):456-462；Fertil Steril. 2020;114(2):233-238 )。总之，有证据表明，不仅睾丸易受新冠病毒损伤，而且在一些新冠肺炎患者中，还会发生显著的形态学改变，从而损害GC（生殖细胞）功能。 急性和亚急性效应睾丸疼痛 与组织病理学发现一致，新冠肺炎患者表现为睾丸疼痛以及附睾睾丸炎或单纯睾丸炎(Pediatr Infect Dis J. 2020;39(8): e200-e202；Urol Case Rep. 2020;33:101349；Reprod Biomed Online. 2020;41(5):903-906)。同样，在1项研究中，高达10.9%的急性新冠肺炎患者报告有睾丸疼痛(Int J Clin Pract. 2021;75(3):e13753) (表1)。在142例急性新冠肺炎感染男性患者中，超过五分之一(22.5%)在住院后1周至1个月有睾丸炎或附睾睾丸炎的超声证据，且附睾睾丸炎的风险随着新冠肺炎的严重程度和年龄的增长而增加( J Ultrasound Med. 2020;2:1-8) (表1)。相比之下，一项对253名男性患者的研究未发现新冠肺炎患者的急性睾丸炎的任何特征；然而，此研究依靠身体症状/检查进行诊断，而非超声检查，并纳入了随访时间较短的较年轻队列(Arab J Urol. 2020;18(3):129-133) (表1)。 表1 新冠肺炎对男性性腺功能的影响  精子和精液 虽然关于精液中存在新型冠状病毒的证据差异较大，但新冠肺炎可能在精子发生的过程中，通过病毒在睾丸中非直接作用机制，影响睾丸功能。众所周知，发热对精子发生有负面影响(Hum Reprod. 2003;18(10):2089-2092.)。在一项对18例新冠肺炎男性进行的小型研究中，与轻度疾病和健康对照组相比，中度感染组的精子浓度、每次射精的精子总数和进行性完全运动性总数均下降(Fertil Steril. 2020;114(2):233-238) (表1)。有趣的是，与没有发热的男性相比，有发热的男性的精液体积和运动性都降低了(Fertil Steril. 2020;114(2):233-238) (表1)。其他研究也报告在患有新冠肺炎的男性中精子的运动性和正常形态均降低(J Med Virol. 2021;93(1):456-462；Andrology. 2021;9(1):42-47 )。与年龄匹配的健康对照组相比，从新冠肺炎康复的55例男性患者在感染后80天的中位值时精子浓度和总精子计数降低(Andrology. 2021;9(1):99-106)。 Leydig细胞和睾酮 睾丸间质细胞是男性产生睾酮的主要来源。在一项小型研究中，与接受口服羟氯喹和阿奇霉素治疗的男性(n = 10)或未接受新冠肺炎治疗的年龄匹配对照者相比，未接受新冠肺炎治疗的男性血清LH、FSH和总睾酮水平降低(表1) (Andrologia. 2021;53(2):e13912)。同样，在中国的一项研究中，与年龄匹配的对照组相比，119例新冠肺炎男性的血清LH较高，总睾酮:LH比值较低，FSH:LH比值较低，符合睾丸损伤的表现( J Med Virol. 2021;93(1):456-462) (表1)。最后，在德国一项研究的预印本中，与患有冠心病或健康对照的年龄匹配的男性相比，伴新冠肺炎入院ITU的男性的总睾酮水平降低(medRxiv. 2020:2020.05.07.20073817)。在游离睾酮计算值较低的患者(n = 28，66.7%)中，7例(25%)LH值升高，作者得出结论，这反映了睾丸间质细胞功能缺陷。然而，大多数游离睾酮计算值较低的男性血清LH值较低或正常，表明这种性腺功能减退可能是由于下丘脑-垂体功能障碍所致，继发于GnRH脉冲降低，这是一种已知与生理应激相关的现象( J Clin Endocrinol Metab. 1985;60(3):444-450；Crit Care Med. 1999;27(11):2418-2421)。最后，最近的一项前瞻性研究观察到，患有严重新冠肺炎的男性(n = 66)的中位睾酮值低于患有轻度疾病的男性(入院时中位睾酮:1.84 vs 5.24 nmol/L)，睾酮浓度与细胞因子(包括IL-6和C反应蛋白(CRP))呈负相关，表明性腺功能减退与免疫介导相关(JAMA Netw Open. 2021:1-15) (表1)。 持续影响-长新冠中的睾丸尽管新冠肺炎男性患者的睾酮水平急剧下降，但几乎没有证据表明其在康复后仍具有持续性影响。在一项对66名从新冠肺炎康复的男性进行的非对照研究中，急性感染后中位值为80天时，血清LH、FSH和总睾酮值均在正常范围内(Andrology. 2021;9(1):99-106) (表1)，在就诊后28天睾酮恢复至基线水平( JAMA Netw Open. 2021:1-15)。 男性性腺功能减退与代谢综合征、身体组成改变和疲劳等体质症状有关。西班牙最近对143例初次就诊后中位时间为77天的男性进行的一项研究发现，28.7%的患者总睾酮水平较低(< 6.9 nmol/L)，而18.1%的患者抑制素-B水平较低，但两者均与“后COVID综合征”症状不相称(Clin Endocrinol (Oxf). doi: 10.1111/cen.14537)。由于没有感染前的睾酮水平，仅对单个睾酮值进行观察是很难得出结论的，但睾酮的下降与感染后COVID综合征并不相关的结果也有一定的价值。总之，睾丸容易受到新型冠状病毒的损害，而且有证据表明，与其他危重疾病相比，新型冠状病毒患者的睾酮值降低，尽管如此，迄今为止的证据表明，睾酮水平的下降在急性疾病康复后多数都会自动恢复。 新冠病毒感染对卵巢的影响 背景与病理生理学虽然大多数研究集中于男性生殖轴，但月经紊乱的报告提出女性生殖系统功能改变的可能性。在近期对1031名女性(平均年龄36.7岁)进行的一项调查中，46%的女性自疫情开始以来月经周期发生了变化，表现为新发月经过多、痛经或周期长度可变性增加(Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:642755)。虽然心理和整体身体健康变化(包括体重增加、运动减少和情绪低落)可以解释这些发现中的一部分，但重要的是要考虑新型冠状病毒可能对卵巢功能的任何影响。 女性生殖系统具有ACE2受体，但程度低于男性生殖系统；在绝经前和绝经后妇女中均检测到卵巢ACE2 mRNA(Fertil Steril. 2011;95(1):176-181)。ACE2在调节血管紧张素II和血管紧张素(1-7)中具有重要作用，二者在调节卵泡发育(Reproduction. 2002;123(6):807-818；Endocrinology. 2011;152(12):4957-4965)、卵母细胞成熟(Theriogenology. 2006;66(9):2068-2076)，以及维持黄体(J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):6141-6148.)中均具有重要作用。此外，已在月经周期增殖期的子宫内膜上皮细胞和基质细胞中鉴定出ACE2(和TMPRRS2)，分泌期基质细胞ACE2表达增加(Biol Reprod. 2021;104(2):336-343)。相应地，对去卵巢小鼠的孕酮处理增加了基质细胞ACE2的表达，这与孕酮是子宫内膜ACE2的调节因子一致。 急性和亚急性效应在一项来自中国的前瞻性研究中，新冠肺炎患者的血清抗苗勒管激素中位值低于对照组(P < 0.05)(表2)。与健康对照组相比，新冠肺炎女性卵泡期的血清LH、总睾酮和催乳素水平较高。已知催乳素在应激时增加(Psychoneuroendocrinology. 2011;36(10):1530-1539)，这可以解释这一观察结果。在另一个由62名新冠肺炎女性组成的队列中，住院期间雌二醇、睾酮或IGF-1无显著变化，疾病严重程度或炎性标志物也无差异( JAMA Netw Open. 2021:1-15) (表2)。但是，这项研究包括所有年龄的被诊断出患有新冠肺炎的女性；未提供她们的绝经期状态和其它性激素，使得难以完全解释这些发现。 表2 新冠肺炎对女性性腺功能的影响  对177例确诊为新冠肺炎的绝经前妇女进行的进一步横断面研究发现，患有严重新冠肺炎的妇女中月经周期长于37天者，多于患有轻度疾病的妇女(34%对19%，P = 0.001)。在有可用数据的患者(n = 91)中，血清抗苗勒管激素、LH、FSH、雌二醇、孕酮或睾酮与年龄匹配的既往发病前对照相比无差异(Reprod Biomed Online. 2021;42(1):260-267) (表2)。 持续效应除了疫情的非感染性影响(如心理应激增加和体重增加)外，关于新冠肺炎感染对卵巢功能影响的数据很少。在一项针对经历长时间COVID的患者的国际调查中，36.1%的患者报告了新冠肺炎之后的月经周期变化，包括新出现的不规则月经周期、重度异常月经周期和绝经后出血(Eclinicalmedicine. 2021;38:101019)。 总之，新冠肺炎对女性下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的急性和慢性影响尚不清楚。因为新冠肺炎的流行在男女比例上是有明显差异的( Front Public Heal. 2020;8(April):1-6)，并且女性生殖轴易受新冠肺炎的影响，需要进一步研究该疾病对女性HPG轴的影响。尽管COVID-19·疫情的广泛影响以及女性HPG轴易受心理和身体应激的影响，使得很难完全解读新型冠状病毒的影响，但这仍然是未来值得研究的一个关键领域。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 CK注：本公众号为什么重视指南或共识的推广？ |
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