【原】5年生存率翻倍！它是肺癌患者实现“治愈”的新希望！

本期专家

金波 教授

中国医科大学附属第一医院

肿瘤内科  教授

近20年来，肺癌的治疗已出现了突飞猛进、日新月异的变化，靶向治疗和免疫治疗等治疗手段的相继问世，使肺癌变成一种慢性病，为更多患者带来了“治愈”的希望。随着临床研究的不断进展，免疫治疗的临床应用已经在肺癌领域慢慢前移，肺癌治疗的格局已在悄然改变，如今已不再是早期手术和晚期化疗这么简单的治疗格局了。

 01  

晚期肺癌患者，打好“组合拳”

对于晚期肺癌患者的一线治疗，运用好目前的所有抗癌武器，打好“组合拳”，才能有效延长生存期。

根据国内外指南推荐，对于有明确驱动基因且有靶向药可用的晚期非小细胞肺癌患者，靶向治疗是不二之选；而没有明确驱动基因或靶向药暂时不可及的患者，免疫与化疗联合则是实现长期生存的新希望^[1-2]。

目前，免疫联合方案一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究呈井喷式发展，已有多项临床研究表明，与标准化疗相比，免疫联合治疗能显著延长患者的总生存期（OS），降低死亡风险，甚至能使晚期肺癌患者实现5年生存率翻倍：

• KEYNOTE-189研究显示，与化疗组相比，帕博利珠单抗（K药）联合化疗组能显著延长晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的5年生存率，达到19.4%（化疗组仅11.3%），且无论PD-L1水平如何、均可获益^[3]；

• CheckMate-227研究显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y联合）治疗PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌患者，5年生存率达到24%（化疗组为14%），在PD-L1<1%的患者中，5年生存率为19%（化疗组为7%）^[4]；

• ORIENT-11研究显示，与化疗组相比，信迪利单抗联合化疗组能显著延长非鳞状非小细胞肺癌患者的总生存期（OS），在随访30.8个月时，患者中位总生存期（mOS）达到24.2个月（化疗组为16.8个月），24个月生存率高达50%（安慰剂联合组为32%）^[5]；

• ……

如今，针对晚期非小细胞肺癌的免疫联合治疗方案非常多，我国获批适应症的主要有^[6]：

图片来源：觅健

实际临床中有部分患者是无法耐受化疗的，对此，也有研究提示免疫治疗也能使患者获益：

• KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1≥1%的患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗能显著延长非小细胞肺癌患者的OS，4年生存率为21.3%（化疗组为12.7%），PD-L1≥50%的患者中，获益更为显著，4年生存率可达23.4%（化疗组为13.6%）^[7]；

• IMpower110研究显示，对比化疗组，阿替利珠单抗可显著改善PD-L1高表达（PD-L1≥50%或≥10%）晚期非小细胞肺癌患者的OS，12个月OS率为66.1%（化疗组为52.3%）^[8]；

• Sunrise研究显示，对比化疗组，信迪利单抗联合安罗替尼显著延长非小细胞肺癌患者的PFS至10.8个月（化疗组为5.7个月），客观缓解率（ORR）为50%（化疗组为32.6%）^[9]。

在晚期肺癌的后线治疗当中，免疫治疗也发挥着不可或缺的作用：

• 一线应用免疫治疗耐药后，可根据患者是否存在寡转移，在免疫治疗的基础上加上局部治疗等^[1-2]；

• 在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的后线治疗当中，比起化疗，免疫治疗能给患者带来更高的5年生存率：在CheckMate-017/057研究中，与化疗相比，纳武利尤单抗能显著延长晚期非鳞非小细胞肺癌患者的5年生存率，5年OS率为14.0%（化疗组为2.1%），无论PD-L1表达水平如何，使用纳武利尤单抗均能观察到OS获益^[10]；

• KEYNOTE-010研究显示，在PD-L1≥1%的患者中，帕博利珠单抗组的5年OS率为15.6%（化疗组为6.5%），在PD-L1≥50%的患者中，帕博利珠单抗组的5年OS率更高，可达25%（化疗组为8.2%）^[11]；

• 而对于靶向药耐药后，免疫治疗也能给患者带来生存获益，ORIENT-31研究显示，信迪利单抗联合化疗和贝伐珠单抗治疗EGFR抑制剂耐药后的患者，能延长患者的无进展生存期（PFS），达7.2个月（化疗组为4.3个月），和提高客观缓解率（ORR）达48%（化疗组为29%）^[12]。

当然，想要打好肺癌治疗的这套“组合拳”，还需要临床医生根据每位患者的具体情况综合考虑。除了病理分型、疾病分期、驱动基因和PD-L1表达水平等，患者的身体情况和经济条件也是需要综合考虑的重要因素。

 02  

术后辅助治疗

为早期肺癌添一份保险

相比晚期肺癌患者，早期肺癌患者可以说是比较幸运的，因为早期肺癌患者多数还有手术机会，经根治性手术切除后，肺癌的治愈率非常高，I期肺癌5年生存率甚至高达92%^[13]。但早期肺癌术后，并非就能高枕无忧，因为「微转移病灶」的存在，部分早期肺癌患者术后依然存在着一定的复发转移风险，IB期肺癌5年生存率只有68%，而II和III期的5年生存率分别只有50%和30%左右^[13]。

因此，肺癌患者在手术治疗后，还需要进行辅助治疗来杀一杀体内的残余「微转移病灶」，这就像给患者在术后增添了一份保险，能降低术后的复发风险。根据国内外权威临床指南，早期非小细胞肺癌患者术后，主要有辅助化疗、辅助靶向治疗和辅助免疫治疗等^[1-2]。

目前，化疗依然是应用较为广泛的辅助治疗手段，但这种方式较为“简单粗暴”，给患者带来的获益十分有限，仅能将5年生存率提高约5.4%^[14-15]。在EGFR突变阳性的早中期非小细胞肺癌患者中，靶向治疗是标准的辅助治疗方案，能明显降低远处复发（尤其是脑转移）的风险^[16-19]。

而对于EGFR突变阴性的早中期非小细胞肺癌患者，可以在化疗基础上增加辅助免疫治疗。IMpower010研究结果表明，对比最佳支持治疗，术后辅助免疫治疗能显著延长无病生存期（DFS），降低疾病复发或死亡风险约34%^[20-21]。因此，国内外权威指南已将阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%，且既往接受过辅助化疗的完全切除的II-III期非小细胞肺癌的辅助治疗方案^[1-2]。

 03  

术前新辅助治疗

打好肺癌这场“前战”

毫无疑问，对于可手术切除的肺癌患者，根治性手术后辅以全身治疗是首选治疗，但在临床上部分肺癌患者，由于其肿瘤位置、大小或异质性等原因，可能存在手术难度较大、术后复发率较高和预后较差等问题。因此在术前进行其他抗肿瘤，先打一场肺癌“前战”，能为后续的主要大战（如根治性手术）打下良好的基础，从而创造更好的手术机会、降低手术难度、改善预后等。

新辅助治疗主要也是包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，其中，免疫治疗是近年来备受瞩目的新辅助治疗方式。

如今，国内外已有多项临床试验证实免疫新辅助的安全性和初步疗效^[22-24]；同时也有荟萃分析提示，新辅助免疫治疗的有效性和安全性均优于新辅助化疗^[25]。目前，CheckMate-816研究是唯一完成的III期临床试验，该研究显示，与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗可以带来更好的pCR（完全病理缓解）的获益，并显著延长患者的EFS（无事件生存期），纳武利尤单抗联合化疗组vs化疗组^[26]：

• pCR率：24.0% vs 2.2%；

• 中位EFS：31.6个月 vs 20.8个月；

• 2年EFS率：63.8% vs 45.3%。

另外，该研究也能带来更好的手术相关结局，比如缩短了手术时间，降低了全肺切除术的比例和增加了微创手术的比例。这表明，新辅助免疫+化疗相比化疗为更多患者尤其IIIA期争取手术机会，且不会增加手术的难度和复杂性^[26]。基于此，国外NCCN指南已将纳武利尤单抗联合化疗作为非小细胞肺癌术前的新辅助治疗方案^[2]。

另一项新辅助免疫治疗研究显示，信迪利单抗单药能使患者的MPR（主要病理学缓解）率达40.5%^[27]；另一项临床研究显示，信迪利单抗联合化疗可获得更高的MPR率，达62.5%^[28]。

当然，无论是免疫单药还是免疫联合化疗，新辅助免疫治疗能否为可手术肺癌患者带来总生存期（OS）的延长，还需要时间的考验，让我们一起期待免疫治疗能在肺癌新辅助治疗领域取得更优的成绩。

结语

在医学技术迅速发展的今天，无论是早期还是晚期的肺癌患者，已经拥有了越来越多安全有效的治疗手段和药物。随着免疫治疗的发展进步，相信未来还会有越来越多的肺癌患者能从更好的免疫治疗方案中获益，从而获得更长的生存期和更高的生活质量，拥抱康复新生活。

专家简介

金波 教授

中国医科大学附属第一医院

肿瘤内科  教授

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

中国医药教育协会疑难肿瘤专委会常委

CSCO血管靶向委员会委员

CSCO神经系统肿瘤专委会委员

CSCO心脏病学专委会常委

中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员

中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国医学教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会肺癌专业委员会副主任委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业委员会副主任委员

北京医学奖励基金会肺癌青委会常委

JCO中文版肺癌专刊编委

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肺癌

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