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干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病，我国患病率为0.3％～0.7％，男女比例为1∶（9～20）。虽然目前SS的规范化诊断和治疗落后于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等风湿疾病，但2022年也有许多关于SS的重要进展。本文从原发性SS（pSS）的分子分型与精准医疗、疾病评估方法及治疗进展三个方面对其进行了总结，小编特撷取精华，以飨读者。 pSS的分子分型与精准医疗 pSS的多组学分子分型1 由于pSS临床表现和病理生理学的异质性，开发有效疗法相对困难。在患者亚群中发现共同的分子特征有助于提高我们对病因的理解，并促进靶向治疗药物的研发。Soret等基于来自欧洲300多名pSS患者和相当数量年龄、性别相匹配的健康志愿者（HV）的全血样本的多组学数据确定了四组具有不同免疫失调模式的亚群，即C1[干扰素（IFN）过表达]、C2（转录特征与HV没有区别）、C3（IFN和淋巴谱系途径过表达）和C4（炎症和髓系转录信号强烈过表达）。 转录组验证分析发现，在C1、C3和C4中上调的IFN特征占主导地位，在C4中诱导最多的模块包括与炎症和中性粒细胞相关的基因。分析4个亚群的临床症状和血清学特征发现，C2的ESSDAI评分最低，C4的ESSDAI和PGA评分最高且患者报告的临床症状最重，高丙种球蛋白（P<0.001）、抗可溶性抗原（ENA）抗体（P<0.001）、血清抗SSA52/抗SSA60自身抗体（P<0.001）及循环κ和λ游离轻链（cFLC，P<0.001）在4个亚群中具有显著差异。此外，信号通路聚类分析显示，IFN信号通路在4个亚群中显著富集，表明IFN在pSS中具有重要作用。以上结果提示临床可根据不同类型SS的免疫学图谱给予不同的治疗。  不同模块的丰度模式区分四个pSS亚群  4个亚群的疾病活动性和血清学分布 pSS与SLE共享免疫学特征分层，具有潜在治疗意义2 pSS和SLE虽然是不同的疾病，但具有相似的临床和实验室特征。Martin-Gutierrez等人采用流式细胞术对45例pSS患者、29例SLE患者、14例SLE合并SS （SLE/SS）患者及31例性别匹配的健康对照者外周血29种免疫细胞亚群进行免疫分型，结果发现尽管临床表现和预后不同，但pSS和SLE患者具有相似的免疫学结构，29种免疫细胞亚群中只有过度成熟B细胞（Bm2'）、晚期记忆成熟Bm5细胞（IBm5）、IgD-CD27- B细胞、CD8+初始T细胞和效应记忆T细胞（Tem）在pSS和SLE患者之间具有频率差异。 通过K均值聚类分析对pSS、SLE和SLE/SS患者队列进行分层，发现了具有2种不同免疫细胞特征的亚群，与组1（n=49，包括24名pSS，19名SLE和6名SLE/SS）相比，组2（n=39，包括21名pSS，10名SLE和8名SLE/SS）患者的ESR显著升高，Hgb水平降低，疾病活动度评分增加，患者的疾病损伤评分与CD8+ T细胞频率显著相关。以上结果提示尽管pSS和SLE疾病不同，但可考虑给予相似的治疗方案。  pSS疾病评估方法 ESSDAI评分 ESSDAI是临床常用的SS疾病活动度判断标准，包含对全身12个与pSS相关的系统损害的评估，各项按疾病活动水平×权重分别得分，ESSDAI＜5为低疾病活动度，5≤ESSDAI≤13为中疾病活动度，ESSDAI≥14则为高疾病活动度。临床将ESSDAI改善至少3分定义为最小临床重要改善（MCII），ESSDAI评分<5且下降至少1分或下降至少15%定义为患者可接受症状状态（PASS）。  ESSPRI评分 ESSPRI是患者自我评估标准，完全由患者主观填表所得，包含三项主要症状：干燥、疼痛、疲劳（躯体/精神），每项分值范围为0-10分，ESSPRI分值为三项评分的平均值。其简单易行，适用于临床。 CRESS评分 CRESS是一种可行性、平衡性良好的复合终点，可用于pSS的病情评估及临床研究终点。  STAR复合应答指数 STAR是一种新的SS应答评估工具，包含系统活动、患者报告结局、泪腺功能、唾液腺功能及生物标志物5项评估，其可以评估所有pSS患者的治疗反应，包括全身活动性低但症状负担高的患者。  pSS治疗进展 目前pSS尚无较好的治疗方法，其治疗主要包括缓解局部症状（采用替代治疗和促进腺体分泌缓解口干、眼干症状）和全身治疗（采用激素、免疫抑制剂和生物制剂控制病情进展，保护患者脏器功能）两种。国家风湿病数据中心（CRDC）关于中国pSS患者真实世界的用药数据显示，患者应用最多的药物为激素、羟氯喹（HCQ）、帕夫林。  01 HCQ治疗pSS的疗效 一项纳入13项研究（包含2项RCT、4项回顾性研究和7项前瞻性研究）的荟萃分析评估了HCQ治疗pSS的效果，结果显示，与非HCQ治疗相比，HCQ治疗显著改善了pSS患者的口腔症状（P=0.003）和uSFR（P=0.05）、CRP（P=0.0008）、 ESR（P＜0.00001）、IgM（P=0.007）、IgA（P= 0.05）水平，但其他临床特征包括眼部受累、疲劳、关节病变、肺、神经和淋巴组织增生症状以及肾其他实验参数均无明显改善3。综上，HCQ对改善口腔症状、uSFR、ESR、CRP、IgM和IgA有一定疗效，但不能减轻器官特异性全身受累。  HCQ治疗组和非HCQ治疗组对口腔症状、uSFR、CRP、ESR、IgG、IgM、IgA的影响 02 艾拉莫德治疗pSS的疗效 艾拉莫德（Iguratimod，IGU）是一种很有前景的pSS治疗方法。一项纳入29项随机对照试验（RCT）、共2258名受试者的meta分析显示，IGU可有效降低ESSPRI评分[WMD -1.93（95% CI：-2.33，-1.52），P＜0.00001]、ESSDAI评分[-1.39（-1.81，-0.98），P＜0.00001]、Schirmer试验[-1.77（0.85, 2.70），P=0.0002]、RF [-5.78（-7.59，-3.97），P＜0.00001]、ESR水平[-7.05（-9.84，-4.26），P＜0.00001]，且不会增加不良事件的发生4。  另一项在中国人群中进行的为期24周的随机、单盲、安慰剂对照、单中心研究纳入了从2019年1月至2020年3月符合ACR/EULAR诊断标准的pSS患者，旨在评估IGU治疗pSS的有效性和安全性，结果显示，IGU治疗24周后，患者血清BAFF水平和血清浆细胞（CD19+ CD20- CD27+ CD38+）较基线明显下降。 03 小剂量IL-2治疗pSS的疗效 栗占国教授等人的RCT研究探讨了小剂量白介素2 （LD-IL-2）治疗pSS的疗效、安全性及免疫应答5。研究共纳入60例pSS患者，患者随机接受LD-IL-2（n=30）或安慰剂（n=30）治疗12周，并随访12周。结果显示：第12周时，LD-IL-2组的干燥、疼痛和疲劳缓解情况优于安慰剂组；在第24周时，LD-IL-2组达到ESSDAI评分降低至少3分的患者显著多于安慰剂组（66.7% vs 26.7%，P=0.004）；此外，LD-IL-2组感染发生率显著低于安慰剂组（1例 vs 9例，P=0.006)。进一步的免疫分析显示，LD-IL-2促进调节性T细胞和调节性CD24highCD27+ B细胞的扩增。  04 B细胞靶向药物治疗pSS 2020 EULAR建议重度、难治性pSS患者可以考虑使用利妥昔单抗、阿巴西普、贝利尤单抗等B细胞靶向药物治疗。Lanalumab（VAY736）是一种全人源化IgG1/K型BAFF-R单克隆抗体，具有直接清除B细胞、阻断BAFF- BAFFR信号传导的双重作用机制。发表于Lancet的一项随机双盲、安慰剂对照、2b期研究显示，VAY736可显著降低pSS患者的疾病活动度且呈剂量依赖性，治疗第24周时，VAY736血药浓度和BAFF水平显著上升，RF和IgG水平显著下降，是治疗pSS的一种有前景的药物6。  泰它西普可有效降低pSS患者疾病活动度和免疫球蛋白水平，显著改善疲劳症状、泪腺功能，且安全性良好。北京协和医院曾小峰教授团队的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究评估了泰它西普治疗pSS的有效性和安全性，结果显示，与安慰剂相比，泰它西普160mg/240mg组在第12周和24周时ESSDAI评分和MFI-20总分显著降低（所有P＜0.05）；从第4周开始，泰它西普治疗组IgG、IgA、IgM水平显著下降，并持续至第 24 周；第 24 周时，Schimer I 试验显示，5min时泰它西普240mg组滤纸条被浸湿部分刻度显著增加 （P=0.019），且泰它西普160mg/240mg组均无严重不良事件。 长期应用阿巴西普（ABA）可有效缓解pSS患者的疾病活动度和临床症状。一项Ⅲ期单中心、双盲、安慰剂对照试验中活动性pSS患者以1:1的比例随机接受每周一次皮下注射阿巴西普125 mg或安慰剂治疗24周，随后所有患者均接受ABA治疗，结果显示24周时两组ESSDAI和ESSPRI评分无显著差异；但在48周时，ABA-ABA组和安慰剂转ABA组的中位ESSDAI和ESSPRI评分均较基线显著改善（P＜0.001），与基线相比，80%pSS患者达到ESSDAI MCII，73%患者达到CRESS缓解，50%患者达到低疾病活动度。 此外，2022 ACR会议上报道了很多蛋白酶抑制剂治疗pSS的研究进展，结果均显示达到研究终点，为pSS治疗提供更多选择。 总 结 目前pSS的诊断和治疗仍存一定困难，分子分型有助于指导精准治疗，综合已有的客观和主观评估系统对pSS进行评估可能更为全面。在治疗方面，多项临床研究和荟萃分析表明多种传统和生物制剂治疗pSS安全有效，但仍需进一步验证，期待未来有更多安全有效的药物出现。 - 参考文献 - |
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