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The central role of the gut in intensive care 肠道在重症治疗中的核心作用  原文地址 PMID: 36476497 DOI: 10.1186/s13054-022-04259-8  危重患者的肠道菌群(gut microbiota, GM)常由于抗生素和其他环境因素而早期受损。GM沿着几个“轴”与人体其他部分建立联系，这些“轴”代表关键的器官间相互联系，一旦被破坏，在许多疾病及其并发症的病理生理学中起主要作用。这种交流的关键参与者是GM的代谢产物，如短链脂肪酸和胆汁酸、神经递质、激素、白细胞介素和毒素。重症患者的肠道与身体其他部分之间的多个连接的十字路口徘徊。在ICU中利用GM可以应对一些挑战，如感染、颅脑创伤、心力衰竭、肾损伤和肝功能障碍。对不同临床条件下受GM影响的分子途径的研究仍处于早期阶段，危重症患者缺乏证据。这篇综述旨在描述重症患者中的微生物失调，并为重症医生提供一种辅助治疗策略（如：营养、益生菌、益生元和合生元、吸附性木炭、β-内酰胺酶和粪便微生物群移植）的前景，以调节ICU患者的GM并尝试恢复菌群稳态。 人体细胞总数约为3.0*1013，而居住在人体中的微生物数量约为3.8*1013。总的来说，它们构成了人体微生物群，代表着一个器官本身。 大多数微生物群定植于肠道，与它们的宿主建立共生关系。健康受试者的肠道菌群(gut microbiota, GM)包含所有三个主要生命域：细菌、古菌和真核生物。细菌结构域最具代表性。已知有六个细菌门。厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)数量最多，其次是放线菌门(Actinobacteria)和变形菌门(Proteobacteria)。GM组成因人而异，在一生中因年龄和遗传等内在因素和饮食、环境和药物使用等外在因素而变化。在健康个体中，GM具有特殊功能，包括肠细胞更新调节，代谢和抗菌作用，以及系统活动，如改善葡萄糖敏感性，减少全身炎症，甚至延长寿命。疾病和药物会破坏GM平衡。在重症监护室(intensive care unit, ICU)，患者接受抗生素治疗、胃肠转运改变、营养改变、败血症，共同导致GM失衡，即生态失调，最常见的症状是腹泻。90%的肠道菌群在ICU入院6 h内消失。ICU患者细菌多样性和变异性较低，条件致病菌比共生菌丰富。大多数机会致病菌是革兰氏阴性菌，如肠杆菌科和革兰氏阳性菌，如葡萄球菌和肠球菌。这种失衡会导致危重患者中的白色念珠菌过度生长，而有益物种减少，如Ruminococcus spp., Pseudobutyrivibrio spp.和Faecalibacterium prausnitzii。基于这些原因，危重患者的GM被定义为“病理菌群”(图1)。GM也是“多重耐药菌”（'multidrug-resistant' bacteria, MDROs）的主要储藏库：最初，这些细菌被驻留的有益细菌抵消，但随着抗生素的使用，MDROs逐渐掌控“局势”，并可能在住院期间促进感染（详见参考文献[20]）。 在危重患者中，菌群失调可被认为是器官功能障碍。这篇综述旨在描述这种损伤，并为重症医生提供一个关于当前可用于调节ICU患者GM的策略的观点。
GM与宿主相互作用（图2），科学家们刚刚开始描述GM在健康和疾病中的组成和功能。本段重点描述了危重患者GM的功能以及它如何与身体相互作用。
肠-脑轴 血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)一直被认为是分子无法通过。然而，免疫细胞、神经递质和一些肠道细菌代谢物(短链脂肪酸[SCFAs]、维生素、胆汁酸)可以通过它（详见参考文献22）。这些分子影响记忆、学习、行为和运动。不平衡的分子通讯有助于神经退行性和神经精神疾病、颅脑创伤(traumatic brain injury, TBI)和败血症相关的脑损伤。肠-脑轴(gut–brain axis, GBA)双向连接中枢神经系统和肠道神经系统。它不仅仅是一个解剖学网络，还包括免疫、内分泌、代谢和体液交流途径。GBA在21世纪初首次被描述，当时抗生素处理的无菌(germ-free, GF)或特定的无病原体小鼠出现了神经问题。GBA将大脑的情感和认知中心与肠道连接起来。乳酸菌、双歧杆菌、肠球菌和链球菌产生乙酰胆碱、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和5-羟色胺。5-羟色胺影响大脑功能、心脏、肠道蠕动、膀胱控制和血小板聚集。精神病学和神经病学中以血清素为基础的治疗可以调节睡眠、情绪和行为。95%的5-羟色胺是由肠道中的色氨酸由微生物产生的。GM还通过纤维发酵生产SCFAs：丁酸、乙酸和丙酸。SCFA有助于维持肠道和血脑屏障的生理机能。GF小鼠增加了肠道和血脑屏障的通透性，补充产生SCFAs的Clostridium tyrobutyricum恢复了肠道和大脑的稳态。SCFAs影响谷氨酸、谷氨酰胺、GABA和神经营养因子的产生。丙酸和丁酸调节5 -羟色胺和儿茶酚胺合成酶的表达，并调节细胞内钾水平（详见参考文献34）。 GBA中的生态失调通过炎症小体的产生与神经炎症有关，炎症小体是一种激活炎症反应的先天性免疫系统多蛋白低聚物的生物复合物。在病原体或应激信号的激活下，炎性小体组装，产生促炎细胞因子[例如，白细胞介素(IL)-1和IL-18]，涉及神经免疫调节、神经炎症、神经退行性变和焦亡。GM和炎性小体密切相关。事实上，炎症小体结合病原体相关和/或危险相关的分子模式，肠道微生物携带的特定分子序列。因此，GM组成的扰动可能会过度刺激炎性小体，损害GBA稳态，促进神经炎症，如多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经精神障碍和败血症。虽然没有可用的人体研究，但最近的临床前研究表明，当产生吲哚-3-丙酸(一种微生物神经保护代谢物)时，GM如何通过改善神经结果在败血症相关脑病中发挥作用，从而抑制NLRP3炎症小体激活和小胶质细胞中IL-1β分泌。在败血症诱导的认知衰退模型中也发现了类似的临床前结果，强调了GM生态失调与大脑之间的联系。 TBI是另一种损害GBA的疾病。非ICU患者的初步证据显示，原发性脑损伤损害迷走神经核和孤束核，可能导致胃肠道自主神经异常和漏肠的发生，进而影响BBB的通透性，降低肠道运动，导致免疫系统失调。 肠-心轴 肠-心轴是双向的。有益的微生物代谢产物如SCFAs和尿毒素(uremic toxins, UT)连接着这种联系。菌群失调下调SCFAs的产生与高浓度的UT对肠-心轴产生负面影响。在这种情况下，可以观察到较低的SCFAs和较高的UT产量。这伴随着由于上皮功能障碍引起的脂多糖和内毒素吸收增加，最终引发全身炎症反应。这一系列事件促进了动脉粥样硬化和心力衰竭(heart failure, HF)的发展(详见参考文献44)。相反，有研究表明，HF引起生态失调，促进肠道屏障损伤，损害营养吸收，引发有害微生物产物转运进入体循环的恶性循环，进一步加重HF。吲哚基硫酸酯(Indoxyl sulfate, IS)和对甲酯硫酸酯(p-cresyl sulfate, PCS)，从色氨酸和酪氨酸发酵衍生的UT，在这一背景下发挥关键作用。它们促进klotho缺陷小鼠和野生型小鼠的纤维化，对心脏和肾功能产生负面影响。此外，GF小鼠比常规饲养的小鼠有更少的血管紧张素II诱导的高血压和心脏纤维化。HF患者的观察数据显示，肠血流量减少，回肠末端和结肠水肿，导致GM组成改变，弯曲杆菌、志贺氏菌和沙门氏菌丰富。一些针对GM的心衰治疗策略，如益生菌补充和饮食，正在进行临床前和临床测试。在大鼠缺血-再灌注模型中，给予益生菌可减少心肌梗死面积并重塑。在一项初步人体试验中，HF患者补充Saccharomyces boulardii可改善左心室分数，并降低左心房直径。然而，到目前为止，数据是有争议的，可能是因为这些研究中并不是所有的受试者都表现出不同程度的生态失调。gutHeart试验研究了GM干预治疗心衰的试验并没有证实之前的发现，可能是由于入组患者中缺乏严重的菌群失调。 高纤维饮食通过重塑肠道微生物群落GM和增加产生乙酸的细菌的丰度来预防高血压和高血压小鼠的心脏肥厚。同样，富含复合碳水化合物和纤维而脂肪含量低的植物性饮食可以减少男性和女性中的心衰事件，改善动脉顺应性、运动耐力和生活质量。胆碱是另一种与HF有关的可溶性营养素。HF在喂食补充胆碱饮食的野生型小鼠中更严重。某些肠道细菌，如肠杆菌科，可以代谢胆碱为三甲胺(trimethylamine, TMA)。TMA应该留在肠道内,然而,在继发于其他病理疾病的漏肠情况下，TMA可转运至肝脏，转化为氧化三甲胺(trimethylamineN-oxide, TMAO)，引起肝脏和心脏损伤。菌群失调还会促进动脉粥样硬化。事实上，低胆固醇饮食喂养的GF ApoE缺陷小鼠比常规喂养的小鼠有更多的动脉粥样硬化斑块。然而，当使用Akkermansia muciniphila来预防内毒素诱导的炎症时，它们表现出更小的动脉粥样硬化斑块。 由于新兴数据显示GM在心脏病发作或进展中的作用，临床前研究开始为干预措施奠定基础，但缺乏关于这些策略在危重患者中的潜力的数据。 肠-肺轴 有证据表明，肺和肠道也相互沟通，它们的同源微生物群之间的复杂通路加强了肠-肺轴(gut–lung axis, GLA)。双歧杆菌、阿克曼菌属和Faecalibacteria减少的新生儿肠道生态失调可能导致CD4+T细胞功能障碍，与儿童特异反应和哮喘相关。IBD患者患肺部疾病的风险较高。事实上，IBD患者通常有大小气道功能障碍、阻塞性和间质性肺部疾病，即使无症状，也可表现出早期呼吸道症状，可导致支气管扩张、马赛克样灌注和空气滞留，提示闭塞性细支气管炎和小叶中心结节以及支气管线形混浊。细支气管炎或支气管扩张伴粘液分泌。结肠切除术后早期，几例IBD患者出现呼吸道症状。在这些患者的痰培养中未发现细菌病原体，需要皮质类固醇治疗，这表明肺部损害是由于炎症而不是感染。 SCFAs可作为呼吸道中的抗炎分子和屏障守护者。给予高纤维饮食的小鼠显示高肠道SCFAs水平。肺组织中未发现SCFAs，但其水平促进了树突状细胞造血，激活了气道中的Th2效应细胞，建立了事实上的肠-骨髓-肺轴，保护小鼠免受过敏性肺部炎症。野生型小鼠使用抗生素消耗GM，随后鼻内感染肺炎球菌性肺炎，然后接受粪便微生物移植，由于GM有益重塑，原发性肺泡巨噬细胞功能增强。 GLA可能是肠道细菌迁移到肺部的途径。在最近的一项病例对照研究中，克雷伯菌和肠球菌物理转移到血液和肺系统，导致败血症，GM多样性被破坏，耐抗生素细菌富集，导致继发性血液和腹部感染。急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)也可能与GM失调有关，因为ARDS患者肠道和肺部肠杆菌科丰富，但细菌多样性较低。 肺-肾轴 GM失衡也与肾脏疾病有关，包括急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)[详见参考文献75]和慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)。UT, SCFAs和D-丝氨酸建立了所谓的肠-肾轴。IS、PCS和TMA的异常水平有助于发生肾小管细胞功能障碍、瘙痒症、疲劳、神经损伤、凝血和内皮功能障碍、矿物质和骨代谢紊乱、心血管功能损害和胰岛素抵抗，尤其是在慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)患者。肾功能衰竭导致血液和肠道尿素浓度升高。这导致具有脲酶活性的肠道细菌过度生长，将尿素转化为氨，导致菌群失调。CKD和终末期肾脏疾病(end-stage renal disease, ESRD)患者接受血液透析后显示粪杆菌属、双歧杆菌科和普雷沃菌科的丰富。相反，在接受腹膜透析的ESRD患者中，Escherichiagenus和Enterobacteriaceae-Enterococcaceae家族占主导地位。UT也在AKI中积累，但这种关联的根本原因仍未阐明。 肾脏也表达SCFAs受体。嗅觉受体78 (olfactory receptor 78, Olfr78)是一种肾SCFA受体，促进肾素分泌。在实验性小鼠AKI模型中，丁酸盐可减少活性氧和几种促炎细胞因子的产生，并通过抑制参与肾小球疾病进展的组蛋白去乙酰酶发挥直接的表观遗传活性。补充SCFAs的小鼠肾脏toll样受体- 4mRNA水平降低，改变炎症。此外，在先前遭受双侧肾缺血再灌注损伤的小鼠中，补充两歧双歧杆菌BGN4可通过调节炎症免疫反应来减轻AKI的严重程度。 小鼠体内的细菌产生游离D-氨基酸，并在包括肾脏在内的多个器官的生理学中发挥作用。事实上，小鼠中AKI相关的菌群失调会导致与肾损伤加重相关的D-丝氨酸降低。口服D-丝氨酸可减轻肾损伤，提示D-丝氨酸具有肾保护作用。在同一项研究中，作者还证明了AKI患者肾功能受损与D-丝氨酸水平之间的直接相关性。尽管缺乏这种关联的机制，但这些数据表明D-丝氨酸水平可能是AKI患者的生物标志物。 肠-肝轴 门静脉、胆道系统和体循环连接肠道和肝脏。肝脏通过产生胆汁酸(bile acids, BAs)与肠道相互作用，而肠道通过代谢BAs、氨基酸以及酒精和胆碱等外源性成分与肝脏相互作用。血液中的膳食分子、异种生物、游离脂肪酸、胆碱和乙醇代谢物加强了这种相互作用。几种信号信号通过GM代谢。事实上，肠道生态失调会导致几种肠道-肝脏疾病。粪肠球菌可导致酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)，肺炎克雷伯菌可导致非酒精性脂肪性肝炎，鹑鸡肠球菌可导致自身免疫性肝炎。 BAs在小肠中有助于膳食脂肪和脂溶性维生素的吸收，并通过与法尼类X受体(farnesoid X receptor, FXR)和G蛋白偶联胆汁酸受体1结合作为信号分子。这触发了影响自身肝脏合成(通过FXR-FGF19作用)和葡萄糖和脂质稳态的分子事件。当BAs和GM相互交流时，破坏这种微妙的平衡会导致肠屏障受损、炎症，甚至有助于癌症的发生和发展。肠道屏障受损可使细菌进入门静脉并到达肝脏，加重肝脏和肠道疾病。嗜黏蛋白阿克曼氏菌是一种定植于肠道粘液的革兰氏阴性厌氧菌，肝脏损伤时降低。在这方面，通过给予半合成BA和FXR配体来恢复BA-FXR生理的胆管结扎小鼠显示出恢复的肠道屏障完整性和嗜黏蛋白阿克曼氏菌的丰富。致病菌破坏上皮完整性导致屏障丧失，可触发全身性炎症导致脓毒症(详见参考文献98)，而脓毒症又会增加肝损伤的风险。有趣的是，这些研究表明，在ICU脓毒症患者中，利用GM可以潜在地预防脓毒症诱导的肝损伤。 SCFAs和LCFAs是肠-肝信使。啮齿类动物的研究表明，减少SCFAs可增加肠道通透性，而减少LCFAs可减少腔内乳酸杆菌。在动物模型中补充乳酸菌益生菌可以改善肠道屏障的完整性，抑制传染性细菌如艰难梭菌和产气荚膜梭菌、空肠弯曲杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和耶尔森氏菌的定植，并缓解肠道炎症。 胆碱代谢为卵磷脂，促进VLDL肝排泄。低胆碱可引起肝脏脂肪变性。卵磷脂水平取决于宿主的胆碱到卵磷脂的转化。肠细胞代谢的任何损害都可能通过减少卵磷脂供应而损害肝脏。个性化营养可以减缓胆碱-氧化三甲胺通路，以防止肝损伤。 急性(由毒素或感染引起，无基础肝病)或慢性(由已有肝病引起)肝功能障碍在ICU很常见。目前尚无研究探讨在ICU使用GM调节剂预防或治疗肝功能障碍。先前关于益生菌/益生元/共生菌、粪便微生物移植(fecal microbiota transplantation, FMT)和噬菌体在非酒精性脂肪性肝病和ALD中的辅助益处的研究可以为其未来在其他临床环境中的应用奠定基础。 尽管数据不断涌现，但缺乏人体研究，特别是对危重患者的研究，现有数据应在临床试验中扩大和验证。此外，在这一领域应进一步努力解决生物标志物的发现，正如TMAO和D-丝氨酸所显示的潜力所示。在危重患者中，GM调节可作为一些合并症上升的辅助策略。表1列出了目前临床前和临床试验的概况，这些临床试验具有证据等级，并有可能应用于ICU。此外，我们提出了一个潜在的策略(图3)，在ICU患者中，营养是管理菌群失调的第一步，也是最简单的一步，其次是益生菌、益生元、合生元、β -内酰胺酶、吸收性木炭给药，最后是FMT。这些治疗方法需要高水平的证据验证，才能在ICU常规应用。必须极其谨慎地使用它们，以便为患者量身定制具有理想疗效和安全性的方法。
营养 不同的饮食模式可以以不同的方式调节GM。数量、质量、纤维含量和饲喂方式影响GM的丰度和多样性。ICU患者可能会禁食或营养受限，导致生态失调，导致细菌代谢产物水平降低。危重疾病中的营养是一个复杂的话题，而且证据有限。然而，据观察，肠内营养(enteral nutrition, EN)比肠外营养(parenteral nutrition, PN)更有益于GM。PN可提高野生型小鼠拟杆菌门的水平和肠道通透性，而EN则没有这些作用。GM受EN配方中宏量营养素与纤维比率的影响。高蛋白和动物脂肪负荷会丰富GM的拟杆菌，而富含碳水化合物的饮食会增加普雷沃氏菌菌株。低纤维摄入量会影响肠道上皮的完整性、黏液层厚度和致病菌株的富集。EN应优先于PN，以保持肠屏障的完整性，防止绒毛萎缩，促进良性生长，最终导致更低的死亡率和发病率和更少的感染并发症(详见参考文献113)。无论如何，在选择配方时要谨慎。据观察，喂食膳食乳化剂的小鼠表现出与结肠炎和代谢综合征相关的GM失衡。由于EN配方中含有防腐剂和乳化剂，如大豆卵磷脂和甘油衍生物，可能会对ICU患者造成潜在伤害。 益生菌，益生元，合生元 益生菌 益生菌是一种活的微生物，当补充足够数量时，可以为宿主提供健康益处。益生菌可促进良性共生，减少肠道细胞凋亡，支持免疫系统。 一项荟萃分析了约2900名重症患者在ICU中使用益生菌的几项试验，报告称，布拉氏酵母菌、乳酸杆菌和双歧杆菌等菌株与感染减少有关，特别是在使用抗生素治疗的呼吸机相关肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)患者中，但与增加生存期无关。相反，最近的一项研究并未证实Lactobacillus rhamnosus GG在降低ICU患者VAP发生率方面的有益作用。另一项荟萃分析对4893名患者进行了分析，结果显示益生菌可降低VAP、ICU住院时间和抗生素治疗时间；然而，治疗方法和患者类型的高度变异性阻碍了益生菌作为VAP预防的引入。益生菌对特定患者亚组(如多发性创伤患者)的其他积极作用包括改善临床状况，减少血管升压药的使用，降低序贯性器官功能衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)评分，缩短ICU住院时间。特别是在机械通气条件下，四种益生菌制剂使多处创伤患者的VAP发生率从安慰剂组的23.8%降低到介入组的11.9%。 最近发表了另外三个元分析，分析了在危重患者中使用益生菌来预防VAP或死亡和ICU获得性感染。作者一致认为，使用益生菌是安全有益的，并能降低ICU感染的发生率，尤其是VAP，其预防在创伤患者中最为有效。相反，最大的网络荟萃分析，包括31个RCT的8339例患者，主张益生菌的安全性应进一步研究，特别是在危重患者中，因为在某些情况下，高剂量与菌血症和真菌血症引起的感染并发症(如败血症、肺炎、脓肿和心内膜炎)的增加有关。 ICU中益生菌的其他潜在适应症包括败血症、TBI和最近的SARS-CoV-2感染。自2007年以来，肠道被定义为“发动机”，当其受损时，可导致系统性炎症和多器官衰竭。实验证据表明，Faecalibacterium prausnitzii作为一种益生菌菌株，可能会在败血症期间减弱全身炎症，因为它产生一种抗炎肽，可以对抗小鼠化学诱导的结肠炎。此外，每日口服Lactobacillus rhamnosus GG和Bifidobacterium longum已被证明可降低脓毒性腹膜炎小鼠模型的死亡率和改善肠上皮稳态。益生菌也可能是治疗TBI的有效方法，正如在遭受创伤性脊髓损伤的小鼠中所显示的，并补充了VSL#3，这是一种由8种菌株混合而成的。这种干预支持小鼠的肠道免疫反应和更好的运动恢复，改善损伤后的结果。 SARS-CoV-2大流行影响了医学的各个领域，包括重症监护，其中每种病毒变体对危重病人的影响不同。益生菌在重症病房感染患者中的作用尚未得到系统的探讨。然而，它们的补充会影响宿主的免疫反应。研究益生菌补充剂对SARS-CoV-2患者效果的临床试验正在进行中或最近已完成。新出现的证据表明，补充益生菌可调节免疫功能并减少继发感染。 下一代益生菌正在开发中。SER-109 是通过移植具有酒精引发的大量孢子形成的粪便微生物群获得的。根据指南，这种新的益生菌可降低使用抗生素治疗的患者复发性艰难梭菌感染(recurrent Clostridium Difficile infection, RCDI)的风险。 益生元和合生元 益生元是肠道细菌的特定营养素，而合生元是益生元和益生菌的结合。它们都可以调节GM。一项荟萃分析显示，ICU患者单独使用益生菌与合生元在感染发生率上无差异。相反，在VAP中，补充合生元似乎比单独补充益生菌产生更显著的益处，如降低感染率。 尽管越来越多的证据表明，通过使用营养、益生菌、益生元和合生元来利用GM，但描述已发表观察结果的精细机制仍然缺乏，这使得从实验到临床的转化复杂化。此外，应该谨慎行事。关于安全性的研究是必要的，因为这些策略并非没有缺陷，正如最近的一项回顾性研究所证明的那样，益生菌管理与益生菌相关的中央静脉感染增加导致死亡率增加之间存在相关性。 β-内酰胺酶 ICU患者的GM改变主要是由于广谱抗生素引起的，但并非所有患者都诱发了菌群失调。抗生素管理包括从广谱转向窄谱，并尽可能缩短抗生素治疗时间。在使用氨苄西林治疗的狗中使用β-内酰胺酶降低了其空肠浓度，并阻止其到达结肠。这种方法可以减少抗生素对结肠微生物群落的负面影响。Ribaxamase (原SYN-004)是一种口服β -内酰胺酶，与静脉注射青霉素和头孢菌素一起使用，在预防头孢曲松治疗的住院下呼吸道感染患者的生态失调方面显示出有希望的结果。2b期研究显示介入组的RCDI风险降低。大环内酯联合头孢曲松或单独使用头孢曲松会发生这种减少。Ribaxamase与β-内酰胺酶抑制剂如他唑巴坦和舒巴坦联合使用也有效。此外，一项1b/2a期临床试验研究也正在进行中，以评估口服SYN-004在接受异基因造血细胞移植的成年患者中的安全性、耐受性和有效性。 吸附炭 吸附性木炭的使用是防止抗生素引起的生态失调的另一种方法。Dav-132是一种炭基吸附剂，目前正在积极研究。它是为那些必须接受治疗以预防感染的肿瘤患者开发的。Dav-132被设计为在抗生素开始损害GM之前在回肠、盲肠和结肠中变得活跃。一项二期试验已证实，Dav-132可安全用于患者，因为它具有良好的耐受性，并通过提高艰难梭菌定植抗性来促进GM多样性。值得注意的是，一项对莫西沙星诱导的艰难梭状芽胞杆菌感染的仓鼠的研究表明，一种适用于小鼠的Dav-132改良版本，即Dav-131，可以通过降低粪便莫西沙星浓度，且以剂量依赖的方式降低死亡率。因此，尽管缺乏对危重疾病的研究，但Dav-132可能与益生菌一起成为降低ICU患者RCDI发病率和进展风险的额外工具。 粪菌移植 粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是一种医学技术，将来自“健康”供体的粪便输送到生物异常的患者，以恢复良性微生物。FMT样本包含肠道中自然存在的所有微生物及其相关代谢产物。因此，这种治疗可能比其他治疗更好地恢复肠道菌群。然而，这一过程并非没有风险。事实上，不需要的和/或未检测到的病原体也可能从供体传递到受体，有时甚至会导致致命的并发症。在一个病例报告中，两名患者在FMT后出现耐药大肠杆菌血症，导致一人死亡。因此，应格外谨慎，特别是感染风险较高的危重患者。2017年，来自欧洲共识会议的专家小组起草了FMT建议。迄今为止，FMT的主要适应证是复发性RCDI感染，其疗效优于抗生素。 然而，其应用目前正在其他情况下进行试验，并有可能在危重患者中进行研究，特别是在消除肠道MDRO负担和管理重症监护室常见疾病，如TBI、败血症和多器官衰竭(multi-organ failure, MOF)。 一组受RCDI影响的患者在FMT后出现了生态失调和严重的胃肠道症状，这可能是由于耐药性MDROs的肠道定植增加。有趣的是，脓毒症的FMT也已成功应用于原因不明的感染性休克伴大量腹泻或抗生素治疗相关腹泻的患者。FMT已被证明可以促进小鼠模型的良性共生，在该模型中，从脓毒症患者收集粪便后诱导脓毒症。 FMT在TBI中也有研究，它会导致自主神经失调、血脑屏障完整性受损、肠粘膜损伤和脑免疫失调。最近的一项研究评估了大鼠TBI后FMT的效果，并建立了受控皮质冲击模型，结果表明该策略可以有效地恢复肠道稳态并减轻神经功能缺损。 新兴的文献为在不同的ICU条件和并发症中应用FMT提供了一个很好的起点。尽管规范FMT使用的欧洲指南已经到位，但应启动有针对性的随机对照试验，以探索该方案在ICU中的安全性和有效性，而不会使患者面临抗生素停用后的风险，这是FMT方案的关键步骤。Rehorová等人提出了在危重患者中进行FMT的实验性标准化操作程序，使用隔离两个月的冷冻多供体移植灌肠(7个供体，每个供体50毫升，最终移植350毫升)。FMT应在最后一次抗生素治疗48小时后进行，以最大限度地增加移植量。出于安全考虑，新的研究应只纳入血流动力学稳定、无穿孔粘滞或免疫麻痹的患者。 最近的证据表明，危重患者表现出一种改变的GM，称为病理菌群。病理菌群组成是临床并发症的主要原因之一。宏基因组学和元代谢组学的研究正在成长和剖析不同ICU条件下导致生态失调的机制。在ICU患者中利用GM是有趣的，这篇综述总结了目前可用的结果，并概述了危重患者的潜在策略。针对肠道细菌有可能保存或恢复屏障的完整性，这将对ICU患者出现的器官功能障碍形成有益的级联。为危重患者设计的新研究应该加强当前的证据，例如通过益生菌预防VAP，通过FMT治疗RCDI和MDRO定植，通过个性化营养和抗生素“损伤控制”工具预防和解决生态失调，并有可能发现关键的生物标志物，根据感染风险、免疫反应和炎症状态对患者进行分层，并确定联合治疗/辅助反应和无反应。重症监护医生要处理好肠道和身体其他部位之间的多重联系。解开这种沟通可以将他们转变为危重病管理一线的现代“肠道重症医生”，将肠道置于危重病患者的中心，成为一张“万能”牌。  |
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