癌症免疫治疗靶点——TBK1

【文献精选——文献精读】Targeting TBK1 to overcome resistance to  cancer immunotherapy（靶向TBK1克服癌症免疫治疗的耐药性）

      尽管PD-1阻断在黑色素瘤和其他癌症中取得了成功，但目前仍缺乏克服癌症免疫治疗耐药性的有效治疗策略。我们在混合遗传筛选中确定固有免疫激酶tank结合激酶1 (TBK1)是一个候选免疫逃避基因。使用跨多个实验模型系统的一套遗传和药理学工具，我们证实了TBK1作为免疫逃避基因的作用。通过降低对效应细胞因子(TNFα/IFNγ)的细胞毒性阈值，靶向TBK1增强了对PD-1阻断的应答。TBK1抑制联合PD-1阻断也在患者来源的肿瘤模型中证明了疗效，在匹配的患者来源的器官型肿瘤球体(PDOTS)和匹配的患者来源的类器官(PDOs)中得到了一致的发现。缺乏TBK1的肿瘤细胞以JAK/ stat依赖的方式对TNF􀁄/IFN􀁊做出RIPK和caspase依赖的细胞死亡反应。综上所述，我们的研究结果表明，靶向TBK1是克服肿瘤免疫治疗耐药的一种新的有效策略。

图1  TBK1缺失使肿瘤对PD-1阻断增敏。

图2   使用PDOTS抑制TBK1可增强对PD-1阻断的敏感性。

图3  TBK1抑制重塑肿瘤免疫微环境。

      在本研究中，我们发现TBK1是一种免疫逃避基因，并且靶向TBK1可以通过使肿瘤细胞对效应细胞因子诱导的细胞死亡敏感来增强对PD-1阻断的应答。利用同系小鼠肿瘤模型和新型的患者来源的离体模型，我们证明了靶向TBK1可使肿瘤对免疫攻击敏感。与最近确定的其他免疫逃避基因不同，肿瘤特异性TBK1缺失未导致免疫隔室的显著重塑。相反，TBK1缺失使肿瘤细胞对免疫细胞衍生的效应细胞因子(TNFα和IFNγ)敏感，这一发现在独立的全基因组体外CRISPR筛选和后续验证研究中得到了证实。虽然TNF􀁄信号通路在缺乏IFN􀁊信号通路的免疫治疗抵抗性黑色素瘤细胞系中发挥了关键作用11，但我们的发现证明了TNFα和IFNγ信号通路之间的关键相互作用，可以在治疗中利用它们使肿瘤细胞对免疫攻击敏感。