|
小分子药物研发的关键之一是发现新的先导化合物（Lead compound）。一个好的先导化合物应当对潜在靶点具有较好的生物活性；同时其关键理化性质应当符合成药性的要求。 在医药工业界寻找新颖先导化合物的早期药物发现活动中，小分子片段药物发现（FBDD) 已从顶尖技术的方法学开发逐步完善成为系统性的药物发现策略。 FBDD（Fragment-based drug discovery），是基于片段的药物发现，核心是筛选分子片段库，得到合适的Fragment Hit。FBDD首先需要一个片段库，典型的库一般含有不到3000的化合物片段，一般介于500-2500之间。也有很多企业的专门目的的片段化合物库里面有些初步SAR，片段数量可以达到上万。这些片段一般分子量在300之下，包含各种各样的骨架结构和官能基团，并且是已知药物中存在的结构片段。随后，利用生物物理方法筛选这些片段。筛选实验一般是针对感兴趣的靶蛋白。如图所示，FBDD主要用在Hit Identification及Hit to Lead两个阶段(尤其是Hit Identification阶段)。
在优化这些片段时，能实现分子的大小、复杂度、理化性质的相对可控，所以FBDD能在理性药物先导分子的发现中获得较其它药物筛选方式更为高效的小分子，从而显著提高药物发现效率。 FBDD能大大提高药物筛选效率，同时也摆脱了单纯的经验性筛选。利用片段筛选方式已经成功筛选出了很多非常重要的化合物，如难以成药的Bcl-2的抑制剂。虽然FBDD是一种行之有效的新药发现手段，它能相对覆盖更大的化学空间，并且分子量小、无效基团少，这能为后续优化留足空间；但是对筛选所用手段的灵敏度要求非常高，而且后续需要大量的优化工作。 生物物理技术的突破，发展和运用，推动了FBDD的完善，同时也促进了FBDD与基于结构的药物发现（SBDD）相融合；工业界正在将越来越多的早期药物发现项目通过生物物理技术整合在一起。在针对药物靶标新机制新领域 （new modality），或者高需求药物靶点（如SARS-CoV-2 virus）的研究中，FBDD和SBDD正在展示出实用高效的强劲推动力。 对此，本次公开课的讲者夏立子博士将给我们带来更为全面的介绍。
夏立子博士，莱顿⼤学科学院莱顿药物研究所（LACDR) 分子药理和药物化学博士。目前就职于荷兰科学研发服务企业ZoBio BV，任项⽬负责⼈，方法学开发与筛选专家。 迄今承担一系列极具挑战性的早期药物发现项⽬（SBDD and FBDD），服务于全球多家顶尖生物技术公司（纳斯达克上市企业，Fierce Biotech上榜新锐初创企业等）。主导建立多种体外⽣物物理和⽣物化学方法学，特别擅⻓通过试验设计法（DoE），以中-⾼通量筛选为⽬的的⽅法学优化（微量化和高效自动化）。夏博士利⽤⽅法学开展“筛选-验证-作用机制”这⼀系列研发活动，特别擅⻓利⽤各类⽣物化学反应动⼒学模型评价药物-靶标相互作⽤， 包括酶学，膜蛋白，转录因子，分子伴侣以及靶向蛋白降解嵌合体，变构调节，共价结合等新靶标新机制。 在干湿结合的实验室环境中，利用电子实验数据（ELN）平台，对湿实验获得数据进⾏模块化⼤数据分析，有能⼒和数据科学家共同建⽴⼀整套自动化实验数据处理流程，进而整合人工智能机器学习等干实验流程。作为化合物库高频次使用者，和药物化学家一起，主导建立机构内部的化合物管理处置的自动化数字化规范化流程。 参与方式 日期：2023年1月28日 时间：北京时间16:00-17:00 直播平台：ZOOM 会议 ID: 897 5662 5430 会议链接: https://us02web./j/89756625430 推文：实验室小陈 海报：吴迪 |
|
|
