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2020 年，对于很多公司而言都是不平凡的一年，对于成都先导亦是如此。 12 月，成都先导与默克签订 DNA 编码化合物库转让协议以开发潜在新药； 11 月，成都先导与白云山签署新药项目转让协议； 10 月，成都先导拟收购 Vernalis 公司 100% 股权…… 连续多月的 “大动作”，让业界无法忽视这家被评为 “2020 成都重点产业上市龙头” 公司。 从 2012 年成立，到 2020 年 4 月成为 “科创板西南第一股”；从一家药物发现 CRO 公司，到新药研发的快速发展的生物技术公司，再到技术中心被认定为 “国家企业技术中心”，成都先导是如何完成 “不同身份” 顺利切换并快速发展的，生辉与成都先导李进博士进行了探讨。 李进博士是成都先导创始人、董事长兼 CEO。他曾在世界 500 强企业阿斯利康担任高管 11 年，具有分子设计、分子合成与分子筛选 20 余年的专长和工作经验，拥有海外近 30 年新药研发及管理经验。同时，他也是四川大学特聘教授、英国皇家化学协会会士、荣誉科学博士。1988 年取得英国阿斯顿大学博士学位之后，他又于英国曼彻斯特大学医学院完成了博士后研究。 图 | 成都先导创始人、董事长兼CEO 李进博士 “ 0 ”的突破 “ HG030 项目的转让对于成都先导来说，是 ' 0 ’的突破。”李进对生辉说道。 这项代号为 HG030 的项目，正是成都先导在今年 11 月份与白云山达成的新药转让合作。HG030 是由成都先导研发的新一代抗肿瘤激酶抑制剂，开发自成都先导以 DNA 编码化合物库（DEL）为核心的新药研发技术平台。该转让合作涉及 HG030 全部可能的治疗领域及适应症在中国内陆（不包括台湾、香港、澳门）的全部权利（包括但不限于专利权、研发、生产、销售），HG030 产品的后续研发、生产及销售由白云山独立推进并承担全部费用，成都先导保留其在中国内陆以外所有区域的全部权益。 HG030 的转让，不仅代表着 DNA 编码化合物库合成及筛选技术被越来越多的药企所接受，而且是成都先导新药研发能力的展现。 “成都先导在成立初期的目标就是利用 DNA 编码化合物库合成及筛选技术，从底层开始做创新药。因为我们知道，在疾病靶点确定后，如何快速找到成药性高的新颖分子是创新药研发的关键，所以我们希望通过打造底层技术和资源，来更好地进行创新药的研发。” 李进说道。 “我们这几年一直在做两件事：第一，把我们小分子新药发现的技术平台打造成在行业内有影响力的技术平台，通过合作来产生收入和利润，使企业能够顺利发展、上市。第二，布局一系列的新药研发项目。我们自主研发的新药项目能够成功地转让到另一家大药企，去进行下一步临床开发、生产和未来的销售，为病人带来新的治疗方案，这很有意义。所以 HG030 的转让，是我们发展过程中一个非常重要的里程碑。” HG030 项目的起源，还要从另一款药物 Larotrectinib（拉罗替尼，商品名：Vitrakvi）说起。2018 年，Larotrectinib 在美国获批上市，这是全球首个专门开发和批准用于治疗任何含有某些基因突变的癌症药物。 一般情况下，新药审批是针对某一种疾病、适应症，但 Larotrectinib 的审批却是基于分子的作用机制，通过寻找突变基因作为靶点进行治疗。由于靶点可能出现在多种肿瘤中，所以这也是一款广谱靶向抗癌药。 Larotrectinib 的获批，引起了成都先导的关注。“它创造了新药审批的先例，这可能是一个趋势，所以我们也想研发这种类型的药，这是一件很有意思的事。” 李进回忆道。 在 Larotrectinib 的启发下，成都先导建立了 HG030 项目。从立项到提交 IND 申报只用了 2 年时间，这也让成都先导成为了国内首家申报第二代 NTRK 药物的公司，也是第一个获得临床批件的公司。 成都先导拿到临床批件的消息，引起了业内多家公司的关注，这其中也包括白云山。 “白云山看到我们获得临床批件的消息后，很快就与我们接触了。他们的团队做了多次尽调，研发部门负责人、高级科学家团队来了我们公司多次。经过严格评审过后，双方制定了转让协议，并达成了正式的协议签署。实际上，整个过程我们只花了几个月的时间，但过程是非常严格的。” 在向生辉介绍合作细节时，李进说道。 从以服务为核心的 CRO 公司到新药研发公司，成都先导似乎完成了很多 CRO 公司都想做的 “转型”。 “从外在来看，成都先导表现出来是转型，但实际上这是我们早期定位和策略的显现。在成都先导成立初期，我们的要求就是必须要有新药研发的核心技术和能力，而且是底层技术。之后在底层技术和能力建设完善的基础之上，进一步产生创新药项目。” 李进解释说。 对于 “表现出的转型” 和 “真正的策略”，李进做了进一步阐述，“我们最先展示出来的商业形态是通过 DNA 编码化合物库为其他企业提供筛选服务或者合作项目，而现在能做到真正的新药研发和转让了。之所以制定这样的策略，是因为我们在很早以前就知道仅仅靠 DNA 编码化合物库提供筛选服务是远远不够的。将筛选结果转化成临床前候选物，产生的价值空间才会更大。” “所以过去几年，我们一直在自己资源和经济能力许可的条件下，尽可能地打造药物分子筛选下游所需的药物优化、体外体内相关药效药代和早期安全性评价等方面的一系列能力。在外部不了解这些能力之前，我们只能选择自主研发新药，做到一定阶段后展现出一个外部认可的结果。” 不论是外界看到的 “转型成功”，还是成都先导自己认为的 “实现计划”，这其中都有关键要素值得借鉴与思考。 “创业初期，我们的企业很小，所以就把重点放在 DNA 编码化合物库的建造和筛选能力上，打造自己的核心竞争力。作为一个新公司，如果想在竞争力非常大、技术要求非常高的行业里存活，你必须要做好定位。要在一个有一定难度的细分领域建立起自己清晰、有价值的模式，并保持深耕，把它做全、做好。” “当然，我们也看到了 DNA 编码化合物库技术的局限性，在整个药物研发链条中它只参与了早期阶段。在建立起自己的核心竞争力之后，我们自然是往下游延伸做临床前的药物优化。我们就是以这样的方式在保持平衡和发展，不过这个过程需要信心和耐心。” 技术加持：DEL+ FBDD+ SBDD 2015 年的药政改革，让“创新”成为关键词。“如何转向创新”成为很多药企不得不思考的问题，新药研发的每一个环节都可能成为突破口。 2013 年，葛兰素史克开启可溶性环氧化物水解酶抑制剂 GSK2256294 首次临床试验研究，这也是首个由DNA编码化合物技术发现并进入临床试验的小分子化合物。随后，DNA 编码化合物技术逐渐成为新药筛选的焦点之一。 图 | DNA 编码化合物技术筛选原理（来源：成都先导官网） 李进向生辉介绍了 DNA 编码化合物技术筛选的原理和优势。“很多疾病的靶点是蛋白，我们要做的是针对这个靶点找到一个新的分子来和它产生作用。假设一个化合物分子有 A、B、C 三个部分，这三个部分形成一个三维结构。用 DNA 序列将不同的分子打上'标签’，再把这些标记后的分子与靶点进行混合，能与靶点匹配的分子就是我们要筛选的分子，通过读取 DNA 序列信息就能找到它们，这就是 DNA 编码化合物技术的筛选方式。DNA 编码化合物技术在分子的设计上是一般没有目的性的，所以可以进行大规模的化合物筛选。相较于传统高通量筛选技术是从几百万种不同的分子形状和属性中进行筛选，DNA 编码化合物技术可以从几千亿甚至上万亿的分子中进行筛选。选择范围变宽，但筛选成本和时间并没有增加，这本身就是一种进步。” “这项技术有两个优势： 第一，把以前难成药的靶点变成可成药的靶点，这意味着一些以前没有办法治疗的疾病可能有新的治疗机会。 第二，对于传统成药的靶点，这项技术可能会在更短的时间内更高效的找到新的分子，推动新药进入临床。我们 3-6 个月就能完成筛选，而传统筛选技术可能需要 9-18 个月。” 此外，DNA 编码化合物库技术还可以做一定程度的分子优化。 2018 年，新药研发外包服务中国龙头企业药明康德宣布进军 DNA 编码化合物库技术领域，并推出了 DNA 编码化合物库技术开放平台。 面对大药企进入 DNA 编码化合物库技术领域，李进认为，“像药明康德这类大企业进入这个相对细分的领域里，带来了更多的关注。通过引入他们的竞争压力，也促使我们加速自己的创新，提升我们的水平，最终对行业来说是好事。” “不过，我们和药明康德可能有两个很大的区别，第一，我们专注于药物发现和优化领域，而非其他领域。第二，我们自己在主导新药研发，并将新药项目推向临床。这虽然可能会带来一些挑战，但同时也会带来一些新的价值评估体系。” 深耕药物发现和优化领域的成都先导，通过收购的方式进一步拓展其能力。 今年 10 月，成都先导宣布拟收购 Vernalis 公司 100% 股权，为的是技术互补。Vernalis 是一家基于基于分子片段（FBDD）和三维信息结构（SBDD）技术的药物发现和新药项目开发的生物技术公司。该公司正基于分子片段、结构生物学、测定技术等方法针对肿瘤、神经退行性疾病、抗感染剂和炎症的靶点产生先导化合物和临床阶段候选物。 在新药研发过程中，先导化合物的筛选至关重要。高效的筛选方式和高质量的活性先导化合物能够大大缩短药物探索的时间，提高成药可能性。除了 DNA 编码化合物库技术外，基于片段的药物发现平台和基于结构的药物发现平台也逐渐被用于先导化合物发现过程中。 “这几项技术都是为了找到合适的临床前候选物，加速新药研发。虽然最终目的相同，但技术手段差别很大。” 李进向生辉分别介绍了这三种技术的原理与不同的优势。 “基于分子片段和结构的筛选方法（FBDD/SBDD）与 DNA 编码化合物技术 (DEL) 原理是恰恰相反的。DNA 编码化合物技术筛选的是一个完整的分子，但基于分子片段或结构的筛选方式利用的是分子的某一个片段或结构来进行筛选。靶点上有'结合口袋’，空间上是一个凹凸的形状，像一个一个洞。利用 DNA 编码化合物技术筛选时，一整个分子与'结合口袋’完全匹配才能结合在一起；而利用基于分子片段或结构的技术进行筛选时，只需要分子的一部分与'结合口袋’能匹配就可以。当筛选出可以与靶点结合的分子片段时，可以在此片段基础上增加结构，一步一步延伸最终形成一个可以与靶点完全匹配的完整分子。” “DNA 编码化合物库是先把各种可以想象的形状都准备好，让这些不同形状一个个去匹配靶点，这样筛选出来的分子与靶点的亲和力会更高一些。但即使我们做到几千亿、上万亿的分子，它仍然代表不了所有可以穷尽的分子形状和空间形态。在这种情况下，从基础的小切块甚至是分子片段做起，再一步步累积成适合的分子，也是另一种方法。” “从药物发现角度来看，这三种技术都是互补的。针对一个靶点，如果通过 DNA 编码化合物技术筛选了整个库之后依旧没找到适合的分子，我们可以通过分子片段或结构再去寻找可以和这个靶点结合的片段或结构，在此基础上进行延伸，并重建一个库，快速找到更好的分子。” “从分子优化的角度来看，这三种技术也是互补的。基于分子片段和结构的筛选方式必须要获得结构化信息，就是这个分子片段是如何与靶点结合在一起的。这个信息对于下游的优化起到了非常强的指导作用，能帮助我们更好的设计下一代分子。” 除了在药物发现和优化领域深耕外，成都先导也在大数据平台和技术领域进行强化。“像成都先导这类企业多数人是在做实验的，一做实验就会产生很多数据，如果能把这些数据有效地利用起来，在未来对药物研发一定能够产生更好的帮助。我们也希望能吸收更多更好的技术进入到我们的研发体系中。” 李进坦言技术对研发的重要性。 -End- |
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