新冠病毒病（COVID-19）后肺纤维化诊治新进展温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）
自2019年12月首次发现新型冠状病毒SARS-CoV-2以来，COVID-19大流行已成为全球发病率和死亡率的主要原因。随着有效的疫苗和治疗开始出现，识别和主动管理严重疾病的长期呼吸道并发症将变得越来越重要。影像学异常加上先前冠状病毒爆发的数据表明，患有严重COVID-19肺炎的患者进展为间质性肺病（ILD）和慢性肺血管疾病的风险可能增加。本文简要回顾了间质性肺病（ILD）的定义、分类和潜在的病理生理学。然后，回顾了当前关于严重COVID-19感染肺损伤机制的文献，并概述了与COVID-19后肺纤维化（PCPF）发展有关的潜在病毒和免疫介导过程。最后，解决了可能导致PCPF的患者特异性和医源性风险因素，并讨论了降低肺部并发症/后遗症风险的策略。 关键词：SARS-CoV-2；冠状病毒；肺纤维化；COVID-19；急性呼吸窘迫综合征；静脉血栓栓塞症；肺炎；机械通气 一、引言 新型冠状病毒SARS-CoV-2的首次报告于2019年12月来自中国武汉。随着这种高度传染性病毒在全球范围内迅速传播，迅速使医疗和重症监护资源不堪重负，成为全世界发病率和死亡率的主要原因[1]。冠状病毒19（COVID-19）已于2020年3月11日被世界卫生组织（WHO）宣布为全球大流行病，迄今已感染全球超过31.1亿人，并导致超过1000万人死亡。 随着大流行的发展和有效疫苗和治疗方法的开始出现，我们对感染SARS-CoV-2病毒的患者的长期并发症的了解变得越来越重要。由于呼吸衰竭的高患病率和具有严重疾病表现的患者需要机械通气，人们越来越关注肺部后遗症，最显著的问题是肺纤维化（PF）[2]。鉴于发展为持续性肺部疾病的COVID-19幸存者需要长期的专业治疗，所有临床医生都希望了解和减轻与COVID-19后肺纤维化（PCPF）相关的各种风险因素。在本文中，我们旨在简要定义间质性肺病（ILD），并回顾导致肺纤维化发展的潜在发病机制。然后，总结当前的文献，描述了病毒介导和免疫介导的机制，这些机制被认为是严重COVID-19疾病肺损伤的主要原因。最后，我们解决了进展到PCPF和缓解策略的风险因素。 2.间质性肺病（ILD）的定义和分类 间质性肺病（ILD）是一个广义术语，包括具有一系列临床、放射学和病理学特征的各种弥漫性肺实质疾病。它通常以炎症和纤维化的共同特征为特征[3]。另一方面，PF是急性和慢性ILD的病理结果，其中组织修复的正常调节受到损害[4,5]。由于PF是ILD的结果，因此PF始终与ILD相关。PF的特征是受损肺泡上皮的重建受损、成纤维细胞的持续存在、细胞外基质（ECM）成分（如胶原蛋白）的过度沉积以及正常肺结构的破坏[4]。术语纤维化通常意味着组织病理学上的胶原沉积[3、6]。人体和动物模型的病理学研究也表明存在肌成纤维细胞增殖和肺泡重塑[5]。然而，COVID-19后PF的组织学尚未明确定义。 澄清一些相关术语，弥漫性肺泡损伤（DAD）本身不是纤维化，但纤维化特征可以是DAD的一部分。在DAD的纤维化阶段，无法清除肺泡胶原蛋白，而肺泡胶原蛋白是在肺损伤过程的早期沉积下来的[7]。毛玻璃样混浊（GGO）是一种放射学征象，比纤维化更可能代表潜在的可逆性炎症，例如肺炎[3,8]。 特发性PF（IPF）是一种独特类型的纤维化ILD。病毒感染尤其与IPF的发展有关[9]，并且被认为是IPF发作的辅助因素，尽管根据定义，IPF没有已知的触发因素[10,11]。一项荟萃分析表明，持续或慢性病毒感染的存在会显著增加患IPF的风险，但该数据并未发现冠状病毒的作用[12]。 此处的特定术语可能会造成混淆，需要澄清“COVID-19后PF”，因为它通常可互换使用以指代以下之一：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）后PF[13]、后-炎症性PF[4]、病毒后PF和病毒后ILD。病毒后PF综合征的病因、预后和进展可能不同于IPF等纤维化ILD[14]。华莱士等人[15]提倡澄清命名法，因为根据定义，纤维化应指不可逆转的终末状态；因此，他认为“纤维化”不应适用于病毒后PF病例中出现的异常，因为这些变化可能会随着时间的推移而逆转。其他作者认为，“纤维化”可以被认为是一个潜在的可逆过程，“可逆性肺纤维化”一词已在当前文献中使用[16,17]。在这篇综述中，我们将使用术语“PCPF”来涵盖与COVID-19感染相关的非特发性PF，在许多方面具有异质性，并且可以在从初始住院到长期随访的任何时间出现。然而，现在还处于COVID-19大流行的初期，这种情况的许多方面仍然存在很多不确定性。 3.COVID后肺纤维化（PCPF） PCPF的诊断应基于临床、放射学和病理学信息。对既往或疑似感染COVID-19的患者进行的实验室检测、肺功能检测（PFT）和/或高分辨率CT（HRCT）可能提供支持PCPF诊断的证据。鉴于目前的情况[个人防护设备（PPE）、医疗提供者和治疗短缺]，很难进行高风险的支气管镜检查或外科肺活检，进行确诊[18,19]。迄今为止，没有关于与COVID-19相关的PF的发病率和严重程度的可靠数据。 最近的几项COVID-19研究描述了具有与肺纤维化一致的残余影像学异常的患者[20,21]以及伴随的组织病理学纤维化特征发现[1，22]。在90名住院的COVID-19患者中，大多数在出院时CT上有残留的轻度到实质性肺部变化，症状出现后的中位数为24天[20]。一些作者根据广泛和持续在放射学上的纤维化变化，对PCPF进行了分类，包括实质带、不规则界面、网状混浊和伴或不伴蜂窝状的牵拉性支气管扩张[23]。其他研究表明，值得注意的是一些后续CT显示完全纤维化[21]，由于没有单一的测试可以证明诊断，因此这些放射学变化在时间上与最近的COVID-19感染相关，这一点非常重要。 在表现和严重程度方面存在一些差异，但病例通常表现为双侧GGO[24]，随后进展为纤维化且COVID-19检测呈阴性。在对来自COVID-19患者的131个肺部样本进行的系统回顾中，确定了肺损伤的三种组织学模式，并且经常发现可以重叠：上皮、血管和纤维化[1]。在尸检研究中，纤维化DAD模式最常见，通常表现为肺泡管纤维化或肺泡壁弥漫性增厚[25]。 4.病因和病理生理 PCPF的潜在病因包括病毒性肺炎和肺炎[4,26-29]；COVID-19肺炎和COVID-19相关脓毒血症引起的ARDS[4,27,28,30,31]；外伤（长时间机械通气）[13,26,31-33]；血栓栓塞[4,28]；高氧[4,28,34,35]和免疫反应失调[4,26-31]（图1）。这些因素可能重叠，值得注意的是，PCPF的发生并非MV造成的创伤[29]。对P-SILI（患者自身诱发的肺损伤）进行了一些讨论，这是一种被认为发生在ARDS早期的肺损伤形式，在这种情况下，强烈的自主呼吸努力可能会导致肺损伤，并且一直在争论如果这会影响插管的时间[36,37]。
图1.损伤→炎症反应→修复→纤维化 4.1.病毒性肺炎和肺炎 在COVID-19之前，全球最近爆发了三起病毒性肺炎：2002年的SARS冠状病毒（SARS-CoV）、AH1N1流感（2009）和最近的2012年中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）。从2002–2004年，SARS-CoV导致超过8000人入院（20%发展为ARDS），病死率超过9%[38,39]。据报道，SARS-CoV的ICU死亡率在35-43%之间。在需要MV的患者中，据报道死亡率在52-64%之间[38-45]。2009年甲型H1N1流感大流行导致9-31%的成年人入住ICU，重症患者的死亡率为14-27%，需要MV的患者死亡率高达42%[39，46-51]。对于MERS-CoV，据报道，需要MV的患者的ICU死亡率在58-90%和72-75%之间[39,52]。MERS-CoV和COVID-19的死亡率特别惊人。然而，鉴于范围的巨大差异，对COVID-19的全球影响要可怕得多。自2012年以来，世界卫生组织记录了854人死于MERS-CoV。相比之下，自2019年1月以来，COVID-19继续在全球范围内传播，造成超过1000万人死亡。 在康复后评估残余影像学表现的MERS患者中，超过33%有纤维化。纤维化变化与胸部X光平片（CXR）上更严重的初始影像学发现、入住ICU的时间更长（19天或更长时间）、机械通气时间更长、年龄更大以及乳酸脱氢酶水平更高有关。没有纤维化的患者往往有更多的胸膜疾病或磨玻璃影[39,53]。很少有文献涉及从COVID-19康复后的肺部后遗症。严重COVID-19幸存者出院后几周的肺活量测定显示限制性通气，可能是由于长期MV或实质疾病导致的。一项研究在病后8-12周评估了COVID-19幸存者，仅在35%的患者中发现了客观异常（胸部CT、肺活量测定和实验室检查）。这些异常主要发生在那些需要给氧的中度至重度疾病患者中。大多数患者因呼吸困难和咳嗽等残留肺部不适而苦苦挣扎，通常没有客观的检测结果[54]。 4.2.ARDS后肺纤维化 相比之下，在ARDS幸存者中，有大量文献记录了生理学和放射学数据与健康相关生活质量（HR-QOL）以及肺部特异性指标的相关性。幸存者可能有各种肺部异常，包括限制通气，这可能是由于神经肌肉无力（NMW）和比实质损伤更严重的。伯纳姆等人[55]在许多急性肺损伤（ALI）/ARDS幸存者中显示放射学变化和生理指标与患者症状和肺功能下降密切相关。这些患者的一氧化碳扩散能力（DLCO）较低，支持直接肺损伤影响气体交换[56]。病毒性呼吸衰竭后纤维化肺病的常见变量是高龄、机械通气持续时间延长和初始影像学变化恶化，所有这些都与基线病情更严重的人群一致。潜在的病理生理学可能是多因素的，其中最大的贡献来自机械通气引起的肺部创伤，以及异常的修复过程。为应对病毒介导的肺损伤，表皮生长因子受体（EGFR）信号传导失调可能会导致伤口愈合反应延长和加剧，从而导致纤维化[10,57]。 4.3.机械通气造成的直接创伤 几位作者概述了长时间机械通气引起的肺损伤（VILI）在PF中的假定作用[32]。尽管机械通气（MV）是ARDS最重要的支持疗法，但它会导致或加重肺损伤，即VILI[32]。很大一部分COVID-19患者需要MV作为支持性治疗，在一项针对5700名住院COVID-19患者的研究中，20%需要MV[58]。导致呼吸衰竭的ARDS是COVID-19患者发病和死亡的常见原因，并且通常是他们需要MV的原因[59,60]。ARDS对肺的初始炎症损伤可能会因MV的机械力而加剧[61]。VILI与ALI/ARDS的表现相似且在临床上无法区分[62]；因此，很难确定因果关系以及病毒、疾病过程（ARDS）或治疗（MV）是否是任何随后和持续的肺损伤的罪魁祸首[62,63]。 4.4.血栓栓塞 除了引起一系列与呼吸相关的临床疾病外，COVID-19还被证明会导致严重的血栓形成状态，从而导致微血栓形成和大血栓形成疾病[27]。目前，这种高凝状态的具体病理生理学仍不清楚；提出的机制包括引发血栓炎症的过度炎症过程的组合；补体、纤维蛋白溶解和纤溶酶原系统失调；和病毒介导的内皮细胞损伤[64]。但是，这并非特定于与COVID-19相关的ARDS；一般来说，ARDS与肺血栓形成有关，目前尚不清楚与COVID-19相关的ARDS是否比非COVID-19相关的ARDS有更多或更少的血栓形成。 血栓栓塞和高凝状态可能与肺纤维化的发病机制有关。流行病学观察结果支持这种可能性。一项大型队列研究表明，有静脉血栓栓塞或肺栓塞病史的患者ILD的发生率高于对照组患者[6,65]。一种可能的机制是肺栓塞导致肺损伤和损害，引发或促成纤维化[65]。格罗斯等人[66]基于非微创尸检评估了COVID-19的心肺组织病理学谱，他们的发现显示所有14名接受评估的患者都处于不同阶段的DAD，绝大多数患者存在血栓形成/血栓栓塞性血管闭塞（11/14）。因此，COVID-19中的肺动脉血栓可能归因于DAD导致的炎症和修复机制失调。先前对感染SARS-CoV-1的患者进行的尸检系列似乎支持这一理论，因为作者认为小肺动脉中的纤维蛋白微血栓是DAD的常见发现，然而，这是对其他疾病引起的ARDS患者尸检的常见发现状态，可能只是疾病严重程度的反映。 4.5.促炎状态 最近被假设为COVID-19患者中发现的免疫失调和高凝状态的潜在促成因素的另一种机制是中性粒细胞胞外陷阱（NETs）[67]。活化的中性粒细胞具有形成NET的独特能力，NET是富含宿主DNA、修饰的组蛋白和颗粒蛋白（如中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和髓过氧化物酶（MPO）的网状结构。NETs最初被发现是因为它们在杀菌活动中的作用，现在假设它们参与了导致肺损伤、血栓形成和纤维化的各种感染性和非感染性过程。有趣的是，在COVID-19患者的气道和肺微循环中发现了NETs，但在死于其他原因的患者的肺部未检测到[67]。需要进一步调查以更具体地阐明NETs是否直接参与肺微血栓的形成，但有可能在过度炎症条件下，例如由严重COVID-19感染引起的情况，NETs可能代表一种机制，通过该机制中性粒细胞有助于血栓形成、宿主系统修复失调和随后的肺纤维化形成。NETs可能有助于PCPF的一种可能机制是，在晚期阶段，NETs可能被胶原蛋白网络取代[67,68]。 免疫失调，也称为“细胞因子风暴”，可能是导致多器官功能障碍的重要因素。据报道，COVID-19病例中许多细胞因子水平升高，包括IL1-β、IL-6、IL-7、IL-8和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。升高的促炎细胞因子与疾病严重程度相关[69,70]。PF的免疫诱导机制很重要。免疫相关损伤会导致与COVID相关的ARDS。此外，转化生长因子β（TGF-β）是一种细胞因子，被认为是纤维化和重塑的起始和进展的关键介质[71]。它的表达在PF动物模型和IPF人肺中增加[5,72]。IL-6和IL-16是其他细胞因子，也可能与肺或其他器官的纤维化有关[73,74]。 4.6.氧气的作用 长期缺氧对间质性肺纤维化发展的影响并非COVID-19特有，但在文献中有详细记载[75-77]一些研究表明缺氧与肺纤维化发展之间存在联系，引用了异常的相互作用缺氧、成纤维细胞形成和细胞外基质（ECM）沉积之间的关系。研究表明缺氧诱导因子1-α（HIF-1-alpha）与多种类型的组织纤维化的起始和进展有关[75]，这一点得到了支持。 出于同样的原因，高氧或长时间暴露于过量的给氧也被证明会导致PF（DAD组织病理学）[78]。对于易受组织缺氧更严重影响的严重低氧血症的COVID患者来说，这很难缓解，但这种机制值得考虑，尤其是在越来越多地了解什么是这种疾病中可接受的氧气水平时[79]。 4.7.其他可能性 未来迫切需要对COVID-19后长期肺部疾病的病理生理学进行调查。这些包括宿主微生物群的遗传易感性和修饰。在细胞水平上，TOLLIP（toll相互作用蛋白）在体内具有多种作用，包括调节炎症和肺上皮细胞凋亡。TOLLIP遗传变异与包括IPF在内的多种肺部疾病有关，并可能为理解COVID-19的慢性后遗症提供一种新途径[80]。 加深我们对宿主微生物群改变对肺部疾病的影响的理解，也可能会产生有价值的见解。有趣的是，与稳定的IPF相比，IPF急性加重（AE-IPF）与支气管肺泡灌洗（BAL）微生物群负荷的改变有关。呼吸微生物群的这种转变也可能对PCPF产生影响[81]。 5.PCPF的进展模式 一个病例系列记录了继发于COVID-19的ARDS后纤维化需要肺移植，但所有这些患者都患有严重的ARDS和延长的MV（＞3周）。即使在多次病毒学检测呈阴性后，这些患者在MV和ECMO的最大支持下仍显示出不可逆转的肺功能下降[82]。 PCPF的病程也可能类似于其他有据可查的病毒后PF形式，例如SARS/MERS/H1N1感染后发生的PF。在SARS患者中，病毒后实质损伤和患者功能下降大多在发病后两年内恢复。SARS-CoV-1的CT研究显示，平均37天后，超过半数患者的放射学特征提示纤维化[83]，但随访15年后只有5%的患者出现间质异常[84]。目前尚不清楚随着时间的推移发现的变化是否代表选择或生存偏倚，而不是某些患者纤维化影像学发现的消退。同样，当ARDS的病因是病毒性呼吸道感染时，未发现ARDS后纤维化变化进展[13,14]。即使不是进行性的，不可逆的纤维化变化也会显著影响患者的生活质量，并导致其他疾病相关的发病率和死亡率[34]。然而，PCPF将如何发展仍存在很多不确定性；随着越来越多的数据可用，我们希望获得更多这方面的知识。 事实上，目前没有关于PCPF的发病率和严重程度的可靠数据[4,13]，这可能与在当前大流行情况下难以诊断PCPF有关。一项观察性队列研究使用后续CT扫描并根据广泛的放射学证据诊断为PF；在81名住院的重症COVID-19肺炎幸存者中，一半以上在随访时有PF的放射学证据[23]。在44%的COVID-19治疗后出院的患者中也发现了纤维化的放射学特征[85]。另一项研究表明，出院时肺功能测试提示PF的肺功能异常率很高；在这项研究中，47%的患者气体传输受损，25%的患者总肺活量减少[56]。最后，在30名死于COVID-19的患者的尸检中，在43%的样本中观察到DAD的组织病理学进展为纤维化模式[25]。 6.PCPF的风险因素 在最近的研究中，有几个因素与COVID-19患者进展为PCPF的证据相关。这些包括年龄较大[23,85，86]、严重呼吸困难和/或呼吸频率较高[23,85]、合并高血压（HTN）[23,85，86]，以及入住重症监护病房[23,85]。纤维化特征的实验室危险因素是较高的C反应蛋白（CRP）和较低的淋巴细胞[23,85，86]。在一项针对COVID-19幸存者的研究中，PF是根据随访CT上广泛的纤维化变化诊断出来的。这个队列更常见的是男性，他们的实验室差异包括白细胞增多、中性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞减少和D-二聚体升高。他们的临床病程与院前长时间发热和院内呼吸衰竭相关，需要给氧和/或无创机械通气（NIMV）[23]。 一项队列研究还表明，COVID-19入院时较低的干扰素-γ（IFN-y）和单核细胞趋化蛋白3（MCP-3）基线水平与出院时较高的肺纤维化体积相关。此外，还进行了尸检组织病理学研究；采集的样本被分类为纤维化为主的DAD、急性DAD或组织性DAD。纤维化DAD样本来自年轻十多岁、通气时间更长和住院时间更长的患者[25]。更多关联如表1所示。 表1.与CoVID-PF的关联
这些发现与先前病毒性大流行导致PF的危险因素相关；对MERS幸存者的后续研究表明，那些有肺纤维化影像学证据的人年龄更大，入住ICU的时间更长[87]。SARS后纤维化的危险因素还包括年龄较大和入住ICU的可能性[83]。 7.降低风险的策略 由于治疗PF的挑战和缺乏有效疗法，必须关注旨在降低PCPF发展风险的策略。此类策略应旨在尽量减少导致持续性肺损伤、延长炎症反应和纤维增生持续存在的因素[26]。目前，RNA聚合酶抑制剂瑞德西韦是目前批准临床用于治疗SARS-CoV-2的抗病毒药物。初步数据显示，在特定人群的症状改善和疾病消退方面有一定前景，但被认为对处于临床病程早期的患者和患有轻度至中度疾病的患者最有益[88,89]。然而，由于尚不清楚早期病毒清除是否具有保护作用，因此瑞德西韦的作用尚不确定。 严重COVID-19感染中发生的过度炎症反应也是各种药物和疗法的目标，目前建议使用免疫抑制剂作为COVID-19感染标准治疗的一部分。RECOVERY试验表明，给予中等剂量地塞米松10天可减少对MV的需求和天数，从而降低免疫介导和医源性肺损伤的风险[90]。除了专门针对病毒和免疫介导机制的治疗外，还应同样注意减轻已知会增加肺纤维化风险的其他可改变风险因素的风险。坚持肺保护性通气策略可以减少呼吸机引起的肺损伤，该策略已被证明可以显著降低ARDS患者的死亡率[37]。 八、结论 由于呼吸衰竭的高发率和MV的需要，大量患者将面临严重COVID-19肺部疾病后出现长期并发症的风险。目前对COVID-19幸存者的长期肺部疾病的了解有限，但越来越成为医学界的首要任务。 PCPF可能是称为急性COVID-19后综合症（PACS）的更广泛综合症的一个组成部分。PACS已被称为“长新冠”等其他名称，是一种综合征，患者在出现初始症状后超过4周会出现持续症状和/或长期并发症[84]。这些疾病后遗症可能包括PCPF。最近的研究表明，持续存在的症状通常包括呼吸困难、疲劳或肌肉无力、睡眠困难和胸痛等[54,74,91]。有证据表明，在COVID-19初次住院期间病情加重的患者，尤其是需要高流量鼻插管和无创或有创机械通气的患者，更容易出现长期肺部后遗症。这些可能包括肺扩散能力受损和提示PF的影像学异常。PACS是一个新兴的严重健康问题，需要加以解决[54,74,91]。 已确定不同的COVID-19急性表型具有不同的临床过程和结果[92]。COVID-19 ARDS幸存者可能有不同的感染后状态。尽管许多人在急性感染后会持续数月出现呼吸道症状，尤其是那些有潜在哮喘的人，但有些人可能会完全康复。其他患者亚群在最初感染并短暂康复后三到四个星期似乎会恶化。也有一些患者最初的病程非常轻微（不需要就医或住院），但数周后感染症状再次出现并发展为ARDS。 在急性疾病后经历长期心肺和神经系统并发症的患者，可能会对已经在供应商和资源限制方面苦苦挣扎的医疗保健系统提出巨大要求。患有持续性肺病的COVID-19幸存者将需要长期的专业治疗；因此，了解COVID-19后肺纤维化符合所有临床医生的既得利益。至关重要的是，我们开始在对照研究中主动收集和分析来自COVID-19幸存者的客观肺部数据，以便确定潜在可改变的临床风险因素或采用风险缓解策略来帮助保护患者免于进展为PCPF。
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