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2019年12月，出现了一种新型冠状病毒SARS-CoV-2，引起广泛的症状，主要是呼吸道感染。2020年3月，世界卫生组织（WHO）宣布2019年冠状病毒病（COVID-19）为大流行病，因此全世界科学家的努力都集中在为这种新型疾病寻找合适的治疗方法和疫苗上。COVID-19在几个月内迅速传播，影响了所有年龄段和地理区域的患者。该病的病程多种多样；患者可能从无症状到出现呼吸衰竭，并并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。COVID-19肺部受累的一种可能并发症是肺纤维化，它会导致慢性呼吸困难、长期残疾并影响患者的生活质量。在COVID-19中没有导致这种现象的特定机制，但一些信息来自以前的严重急性呼吸系统综合症（SARS）或中东呼吸系统综合症（MERS）流行病。这篇叙述性综述的目的是根据免疫反应机制介绍与COVID-19相关的肺纤维化的可能原因和病理生理学，以提出可能的预防和治疗方法。 关键词： SARS-CoV-2、COVID-19、肺炎、肺纤维化、治疗、病理生理学、SARI、ARDS、冠状病毒
一、引言 2019年12月，中国科学家发现了一种新病毒，现称为SARS-CoV-2，属于冠状病毒家族，主要引起轻度至重度肺部感染[1]。这种感染传播得非常快，最初是在中国湖北省，很快就传遍了全世界。2020年3月，2019年冠状病毒病（COVID-19）被世界卫生组织（WHO）宣布为流行病，并成为全球健康威胁[2]。 COVID-19主要通过飞沫和直接接触传播[5]。目前，尚未证实其他感染途径，但已提出粪口传播途径[6,7]。结膜途径尚未得到证实，但已在眼泪中检测到病毒的存在[8]。为了限制疾病的传播，世界上大多数政府都引入了隔离措施，因为据估计，一个人会将感染平均传播给周围2.2至3.58名其他人[9]。病毒的平均潜伏期约为五天，而95%的患者会在12.5天内出现症状[9，10]。SARS-CoV-2好发于呼吸道，引起的呼吸衰竭，已被WHO定义为严重急性呼吸道感染（SARI）[11]。迄今为止，没有关于与COVID-19相关的肺纤维化的频率和严重程度的可靠数据。 目前尚无明确证据表明哪种疗法可有效改善感染SARS-CoV-2的患者的预后。迄今为止，针对已显示体外功效的药物正在进行大量临床试验。对COVID-19感染的并发症及其治疗知之甚少。这篇叙述性综述的目的是根据免疫反应机制介绍与COVID-19相关的肺纤维化的可能原因和病理生理学，以提供文献综述以提出可能的预防和治疗方法。 2.COVID-19的临床特征 SARS-CoV-2感染患者的范围从无症状携带者到受严重急性呼吸道感染（SARI）[11]，导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这可能并发脓毒血症和死亡[5,9-14]。症状范围包括发烧、干咳、肌痛、虚弱和呼吸急促，但其他早期症状已随着时间的推移而被发现，例如胃肠道（即水样便、厌食和上腹部不适）或神经系统（即谵妄））[6,7,15,16]。症状过程通常与下呼吸道炎症有关[5,9,12-14]。感染者出现的肺部症状可分为轻度、中度或重度[12]。COVID-19肺炎的严重病程称为SARI，其特征是呼吸急促、呼吸频率＞30/分钟、饱和度＜93%和SpO2/FiO2＜300，需要进入重症监护病房（ICU）。通常，症状会在感染后24至48小时内出现，随着时间的推移会导致危及生命的情况[12]。 在SARS-CoV-2感染的诊断中，值得关注的实验室异常包括白细胞和淋巴细胞减少、血小板减少、乳酸脱氢酶、肝酶和D-二聚体水平升高[17]。降钙素原水平通常在正常范围内[9,10,18]。 放射学成像在评估肺损伤程度和肺实质受累方面非常有用，有时可取代诊断中的实验室检查。呈现的图像多种多样，并且进展很快[19-22]。在其中一项研究中，分析了63名COVID-19患者的计算机断层扫描（CT）图像[21]。受影响肺叶的平均数量为3.3±1.8，最常见的变化是斑片状磨玻璃影，17.5%的患者有纤维条纹，12.7%的患者有不规则实性结节[23]。绝大多数患者（85%）进展，而结节和条纹扩大[19,21,22]。肺纤维化可能是COVID-19患者的主要并发症之一[19]。 对冠状病毒感染患者进行的实验室检测已常规进行，以帮助诊断或确定疾病的进展以用于研究目的。Huang等评估了COVID-19患者的细胞因子水平，并将ICU重症患者的水平与非ICU患者的水平进行了比较。与非ICU患者相比，ICU患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP-10、MCP1、MIP1A和TNF-α水平较高[14]。SARS-CoV患者促炎细胞因子（例如IL-1B、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP-10和MCP1）的增加与肺炎和广泛的肺损伤有关[24]。 在一项科学研究中，Susanna等人与SARS-CoV感染相比，通过测量八种细胞因子基因的mRNA表达水平，研究了与MERS-CoV感染相关的细胞因子反应。该研究使用在4、12、24和30小时感染MERS-CoV和SARS-CoV的Calu-3系（极化气道上皮Calu-3）细胞进行。在测试的八种细胞因子中，六种（IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-β和IP-10）在MERS-CoV和/或SARS-CoV感染的Calu-3中表现出显著增加的表达细胞与未感染细胞相比。在这六种细胞因子中，30小时后，MERS-CoV诱导的促炎细胞因子IL-1b、IL-6和IL-8的表达显著高于SARS-CoV诱导的细胞因子。然而，对于先天性抗病毒免疫反应很重要的TNF-α、IFN-β和IP-10的水平，在24和30小时后，SARS-CoV诱导的细胞中显著高于MERS-CoV诱导的细胞。另外两种细胞因子MCP-1（趋化因子）和TGF-β（抗炎细胞因子）在MERS-CoV或SARS-CoV感染后没有明显增加[25]。 表2中提供的摘要显示了COVID-19和严重急性呼吸系统综合症（SARS）或中东呼吸系统综合症（MERS）研究中的细胞因子水平。这种相似性表明SARI在COVID-19感染期间的过程类似于SARS或MERS，因此我们可以根据以前的经验建议程序。 表2.在COVID-19和严重急性呼吸系统综合征（SARS）/中东呼吸系统综合征（MERS）研究中，纤维化水平中的细胞因子过表达
3.SARS/MERS爆发和肺纤维化 鉴于严重冠状病毒疾病爆发的威胁，分析与当前COVID-19之前的SARS和MERS流行相关的肺部并发症非常重要。上述爆发与悲惨的结果有关：SARS以8098例和774例死亡[26]结束，MERS以2206例和超过787例死亡[27]。由于缺乏有效的特异性抗病毒治疗或疫苗，SARS和MERS治疗仅涉及支持治疗[26,27]。澄清COVID-19期间导致肺纤维化的机制，目前尚未得到充分理解和充分治疗，可能会改善治疗对策[28]。出于研究目的，构建可复制的动物模型可能对于减少新出现的冠状病毒疾病的后果至关重要[29]。 SARS感染主要通过吸入呼吸道飞沫传播，很少通过粪口传播[26]。除了股骨头坏死外，在肺愈合过程中发生的肺纤维化[28]是SARS最严重的远期后果[30]。SARS期间，肺部观察到不同的形态学病变。可细分为三个阶段：（1）急性渗出性炎症（已经存在局灶性纤维增生和网状纤维形成）；（2）纤维增生（类似于增生性间质性肺炎；间充质细胞分化为肌成纤维细胞和成纤维细胞）；（3）最终纤维化阶段具有大量I型和IV型胶原纤维[31]。原始间充质细胞、增生性肺泡上皮细胞、表皮生长因子受体（EGFR）和巨噬细胞在SARS期间纤维化的发病机制中至关重要[28,31,32]。患者首先发展为非典型肺炎，随后出现急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），进而发展为纤维化[33]。纤维化更常发生在老年人群[28,32]和病程轻重的患者中[34]。纤维化与疾病持续时间相关[35]；然而，可能会自发消退[36-38]。 据Zhang等人报道，对80名SARS患者进行了15年的随访，其中71人完成了随访，肺部病变在感染后的第一年内消失（p＜0.001）。在研究开始时，9.4%（1.57%-17.23%）、一年后3.2%±4.78%和15年后4.60%±6.37%的患者肺部病变在CT扫描中可见[30]。据Zhang等人报道，SARS引起的肺间质损伤大多已恢复[30]。 Das等人对MERS报告了类似的发现[39]。在分析36例SARS患者的数据时，32至230天（中位数43天）的随访显示，相当数量的恢复期患者出现肺纤维化，而在ICU住院的老年重症患者发生肺纤维化的比例更高[39]。然而，已报道MERS和SARS病变之间的一些差异[25,40]。 在一项科学研究中，Lau等人，与SARS-CoV感染相比，通过测量八种细胞因子基因的mRNA表达水平，研究了与MERS-CoV感染相关的细胞因子反应。该研究使用在4、12、24和30小时感染MERS-CoV和SARS-CoV的Calu-3系（极化气道上皮Calu-3）细胞进行。在测试的八种细胞因子中，六种（IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-β和IP-10）在MERS-CoV和/或SARS-CoV感染的Calu-3中表现出显著增加的表达细胞与未感染细胞相比。在这六种细胞因子中，30小时后，MERS-CoV诱导的促炎细胞因子IL-1b、IL-6和IL-8的表达显著高于SARS-CoV诱导的细胞因子。然而，对于先天性抗病毒免疫反应很重要的TNF-α、IFN-β和IP-10的水平，在24和30小时后，SARS-CoV诱导的细胞中显著高于MERS-CoV诱导的细胞。另外两种细胞因子MCP-1（趋化因子）和TGF-β（抗炎细胞因子）在MERS-CoV或SARS-CoV感染后没有明显增加[25]。 肺纤维化程度与SARS-CoV-1病程长短呈正相关[35]。临床数据表明，纤维组织在晚期患者中比早期或中期患者更常见。重要的是，肺纤维化甚至出现在康复出院的SARS患者身上。此外，在出院9个月后康复的SARS患者中，肺纤维化的发生率约为21.5%（67/311）[37,38]。 4.COVID-19与肺纤维化 据报道，SARS-CoV-2在人体中使用血管紧张素2转换酶（ACE2）作为细胞受体，首先引起间质性肺损伤，然后引起实质性病变[41]。基于对Vero-E6细胞系的实验结果有一个假设，即提供可溶形式的ACE2可能与减少病毒感染有关[42,43]。有人提出可以在早期抑制冠状病毒感染的肺部并发症[21]。通过TMPRSS2宿主蛋白的药理学干扰可能会达到类似的效果[44-46]。一致地，对ACE2组织分布的研究表明，病毒受体广泛表达于人体组织，包括消化道、肾脏、睾丸等器官[47]。 肺纤维化是急性和慢性间质性肺病的病理结果。其特征是受损肺泡上皮重建不成功、成纤维细胞持续存在、胶原蛋白和其他细胞外基质（ECM）成分（例如ECM）过度沉积，以及正常肺结构的破坏[48]。肺纤维化的进展导致间质基质变宽，最终压缩和破坏正常肺实质，从而损伤毛细血管导致呼吸衰竭[49]。肺纤维化的病因是多因素的，包括年龄、吸烟、病毒感染、药物暴露和遗传易感性[35,50]。另一种机制可能是与过量活性氧（ROS）产生相关的氧化应激。这可能是由于ROS去除不当（老化）或与高百分比氧气供应过多有关，例如COVID-19感染导致的呼吸急促。在特发性肺纤维化（IPF）中观察到与氧化应激相关的滤泡细胞凋亡增加。TGF-β1有助于纤维化的发展和ROS的产生[51,52]。此外，由成纤维细胞生长因子（FGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）介导的酪氨酸激酶信号传导在肺纤维化发展中也至关重要。确定IPF发病机制的研究报告说，FGF和PDGF的过度表达会增加肺成纤维细胞的增殖。此外，FGF增强了TGF-β1的促纤维化作用[53]。 慢性炎症被认为是肺纤维化的主要原因，并可能导致上皮损伤和成纤维细胞活化。其他研究表明，肺泡上皮损伤和活跃的肌成纤维细胞灶的形成是大多数肺纤维化过程的主要原因[35]。病毒感染可能作为引发IPF的触发因素或作为加剧现有纤维化的因素。尤其是老年人群，由于免疫衰老和病毒感染作为辅因子，容易发生病毒诱导的纤维化[50]。 肺纤维化表现为以下症状：干咳、疲劳和呼吸困难。患者可能体重减轻，身体状况恶化。因此，患有这种疾病的人可能会失去收入来源，并且他们的生活质量会出现系统性倒退。COVID-19和其他冠状病毒疾病的治疗不能排除肺纤维化的预防或治疗，以提供令人满意的远期预后。 当肺组织发生损伤时，一组生长因子和细胞因子，包括单核细胞-1趋化蛋白（MCP-1）、转化生长因子β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子a（TNF-α）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、白细胞介素1b（IL-1b）和白细胞介素6（IL-6）由细胞过度表达和释放[49,53]。最近的报告显示，上述细胞因子和生长因子的血清水平在COVID-19患者中也显著升高[54-56]。 导致上皮和内皮损伤[57]的基质金属蛋白酶失调释放和不受控制的纤维增生是ARDS炎症期最重要的介质之一[58]。TGF-β调节纤维化[59]，并与VEGF、IL-6、TNF-α和血管功能障碍一起参与纤维化的进展[58，60、61],。并非所有患者都会发生此过程[2]。老年人中促炎细胞因子水平升高可能是这组患者病程更严重的原因。IPF和COVID-19中相似的细胞因子谱表明这些疾病中肺纤维化的相似病理机制，因此，可用于治疗IPF的药物也可能对COVID-19患者有益。 II型肺泡内皮细胞是这些纤维化因子的主要来源之一。这些因子刺激II型肺泡细胞过度增殖，将成纤维细胞募集到纤维化位点，并诱导成纤维细胞分化和活化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞导致基底膜和间质组织中ECM过度积聚，最终导致肺泡功能丧失，尤其是肺泡和毛细血管之间的气体交换[49]。纤维化形成的机制如图1所示。
图1：肺纤维化的发病机制 5.COVID-19肺纤维化治疗方案 虽然ARDS似乎是COVID-19肺纤维化的主要原因，但一些报道提到由SARS-CoV-2引起的ARDS不同于典型的ARDS[62]。COVID-19诱发的ARDS似乎与其他因素引起的ARDS有很大不同，因为经常观察到高依从性，这与缺氧的严重程度不一致。几份报告表明，COVID-19 ARDS的发作时间为8至12天[13、63]。此外，许多病例的CT结果并不提示“典型”ARDS[64]。此外，异常凝血病很明显——许多患者存在高凝状态[65]。因此，怀疑COVID-19中肺纤维化的机制不同于IPF和其他纤维化肺病，特别是病理结果表明肺泡上皮细胞是损伤部位，而不是内皮细胞[63、66]。这些事实表明，在COVID-19中应考虑其他特定的治疗方案。 目前尚无完整记载的治疗冠状病毒感染炎症后肺纤维化的治疗方法。但是，可以考虑一些疗法。 5.1.类固醇 在病毒性肺炎中使用皮质类固醇的基本原理是减少宿主肺部炎症反应，因为这可能导致急性肺损伤和ARDS的发展。在COVID-19中使用皮质类固醇的直接证据非常有限，但之前关于其他病毒性肺炎结局的评论提供了重要的临床信息[67、68]。有关SARS和MERS爆发的研究报告称，血液和呼吸道的病毒清除延迟[67、69]。作者报告了两个重要的临床观察结果——皮质类固醇对生存改善没有影响，同时伴有类固醇相关的不良事件，例如导致股骨头坏死的缺血性坏死、类固醇治疗期间通常发生的高血糖症和精神病[67,69]。一项纳入流感肺炎患者的荟萃分析报告称，皮质类固醇的使用与死亡率和继发感染的风险增加有关[70]。吴等报道，在发生ARDS的COVID-19患者中，甲基强的松龙治疗与死亡风险降低有关[71]。目前的研究表明，在冠状病毒感染期间不要给予全身性类固醇，因为如果没有其他原因进行此类治疗，包括难治性休克或慢性阻塞性肺病[68,73]。如果感染在纤维化发展中起着至关重要的作用，那么这种特定疗法将改变这种情况的进程。 5.2.螺内酯 有几份报告指出，使用螺内酯可能对预防纤维化具有重要意义[74-76]。盐皮质激素受体（MR）的激活是导致许多疾病的病理生理学的一个因素。醛固酮是一种肾上腺皮质激素和生理性MR激活剂，部分负责细胞外基质更新的增加，这在肺、心脏和肾纤维化中观察到，并主要对肺上皮发挥作用[74]。众所周知，醛固酮水平升高会诱发高血压、改变炎症和纤维化，并加剧心血管疾病[75]。其中一些研究的局限性与它们是在大鼠或其他啮齿动物等动物模型上进行的事实有关。也没有直接研究表明盐皮质激素受体拮抗剂在病毒后纤维化中的有益作用，但它可以作为这种严重的下呼吸道并发症的潜在治疗方法。 在各种动物模型中，螺内酯已被证明可作为一种抗氧化剂，并通过加强抗氧化防御系统同时抑制自由基的产生来保护器官免受与氧化应激相关的损害[77]。与未使用螺内酯的肺组织相比，经螺内酯处理的肺组织显示肺泡中淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞等细胞数量减少。利伯等研究表明，螺内酯治疗可减轻由博来霉素和脂多糖引起的急性肺炎肺纤维化[77]。在一项临床前研究中，Barut等人分析了螺内酯对肠缺血再灌注引起的肺损伤的影响。结果表明，螺内酯初始治疗减少了中性粒细胞浸润、一氧化氮合酶诱导、氧化应激和组织病理学损伤。同样，Atalay等人证明了螺内酯在治疗急性肺损伤中的有效性[78]，而Ji等人研究显示了螺内酯的治疗潜力，显著降低了由博来霉素引起的肺部炎症反应[79,80]。 5.3.纤维蛋白溶解剂 ARDS是COVID-19最常见的肺部并发症。除了支持疗法外，没有其他有效的治疗方法[81]。ARDS病理生理学的一项新发现是肺泡和肺实质中的纤维蛋白沉积，以及肺血管中的血小板血栓性微凝块，这有助于解释进行性呼吸衰竭和右心衰竭[8]。目前在感染COVID-19的患者的肺样本中观察到类似的病理结果[83]。ARDS中凝血系统的这种破坏性激活是由于凝块形成的激活和动员增加以及纤维蛋白溶解过程的抑制所致，并且被认为在甲型流感病例中介导肺内皮功能障碍[84]。自2003年以来，有人提出以凝血和纤溶系统为目标来改善ARDS治疗[85]。特别是，使用纤溶酶原激活剂来减少ARDS的进展和减少由这种病理学引起的死亡已经提供了来自动物模型和人类1期临床研究的有希望的证据[86,87]。2001年，Hardaway及其同事研究表明，在晚期ARDS患者中使用尿激酶或链激酶可将预期死亡率从100%降低至70%，且无任何不良出血。重要的是，大多数最终死亡的患者继发于多器官衰竭，包括肾功能不全或肝功能不全，而不是肺功能不全[87]。 在与SARS-CoV-2感染相关的前所未有的公共卫生威胁中，包含广泛可用但未作为适应症包括在产品特征摘要中的疗法和传统上被认为是“高风险疗法”（例如纤维蛋白溶解剂）的疗法是合理的。一种更现代的溶栓治疗方法涉及使用组织纤溶酶原激活剂（tPA），因为它的血栓溶解效率更高，出血风险与其他纤维蛋白溶解因子相当。此外，在对动物研究的综合荟萃分析中，与未治疗的对照组相比，tPA治疗的死亡率更低，动脉PO2增加更多，动脉PCO2减少更多。这些研究涉及急性肺损伤[88]。 剂量、给药途径和治疗持续时间仍有待确定，这方面的研究正在进行中[89]。在急性肺损伤的动物模型中，气管内和静脉内给予纤维蛋白溶解剂比气雾剂给药更有效。根据在中风或心脏病发作等急性病症中使用tPA的广泛经验，静脉内给药可能是最容易实施的[90]。在ARDS的初始状态下，一份出版物的作者建议在2小时内给予25mg tPA，然后再输注25mg tPA 22小时，剂量不超过0.9mg/kg。可以使用目前用于治疗中风和心肌梗死的相同排除标准，反应者在停止tPA治疗后接受肝素输注一段时间[89]。COVID-19诱发的ARDS患者PO2/FiO2＜50和PCO2＞60mmHg，尽管俯卧位和最佳机械通气支持可供选择，但tPA也是候选的治疗方法之一，尤其是在ECMO未广泛使用时。此外，在不可能进行进一步机械通气的情况下，这可能适合作为肺功能进行性恶化患者的抢救疗法[89]。重要的是要记住，COVID-19患者可能会出现血小板减少症[18]，这会降低使用该疗法的可能性。 5.4.抗病毒药物 在预防纤维化中，重要的是减少病毒载量，从而减少病毒性肺炎的持续时间。开发有效的治疗策略需要追求以下三个概念中的至少一个：目前已知的抗病毒药物的临床试验[91,92]；分子文库和数据库的使用[92,93]；靶向治疗以破坏病毒[92,94]。这些方法导致了对治疗药物的研究，其中羟氯喹和瑞德西韦似乎是最有前途的药物。 氯喹和羟氯喹破坏冠状病毒细胞受体糖基化并调节免疫系统[95]。后者在体外证明对SARS-CoV有效[96]。另一个经验来自治疗多重耐药的革兰氏阳性菌，使用替考拉宁抑制人体细胞中冠状病毒循环的第一阶段[97]。目前已知的抗病毒药物如瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦可能通过过早终止或抑制含氮碱基合成来抑制RNA复制，因为它对病毒酶、逆转录或蛋白质生物合成具有高亲和力[92,98]。瑞德西韦以前在MERS感染的动物模型中可有效限制肺损伤、改善医疗条件和抑制病毒复制[99,100,101]。格雷因等报告了瑞德西韦临床试验的结果，该试验于2020年1月25日开始并于3月7日结束[102]。对确诊感染SARS-CoV-2且氧饱和度≤94%的患者给予瑞德西韦。在18天的中位随访期间，36名患者（68%）改善了他们的氧气维持等级。此外，在30名接受机械通气辅助的患者中，有17名（57%）拔管。共有25名患者（47%）出院，7名患者（13%）死亡。接受有创通气的患者死亡率为18%（34人中有6人），未接受有创通气的患者死亡率为5%（19人中有1人）。70岁或以上患者的死亡风险更高（与70岁以下患者相比的风险比为11.34；95%CI，1.36至94.17）以及基线时血清肌酐较高的患者（每毫克每分升的风险比,1.91；95%CI,1.22至2.99）[102]。它对人类是安全的，并被引入临床试验[92,103]。如果与干扰素1β或利巴韦林联合使用，洛匹那韦/利托那韦可能对冠状病毒有效[98,104-106]。乌米非诺韦可能会阻止病毒与细胞膜结合[92,107,108]。 法匹拉韦（FPV）可能是COVID-19的可能治疗选择之一[109]。已经表明FPV能够在体外抑制病毒繁殖。比较法匹拉韦治疗与洛匹那韦/利托那韦治疗的初步研究报告称，FPV组的病毒清除率更短（4天对11天）并且放射学图像得到改善[110]。入江等研究COVID-19治疗背景下FPV的药代动力学表明，与健康个体相比，重症患者的药物浓度较低，表明需要使用更高剂量[111]。缺乏更准确的数据，需要在这方面进行深入研究。 抗寄生虫药伊维菌素可能是另一种值得进一步探索的治疗方法。在一项体外研究中，它显示在处理48小时后，三个样本的病毒载量减少了99.98%[112]。该药物在标准剂量下无毒，对孕妇安全，这使其成为临床试验评估的有力候选药物[112]。 托珠单抗是一种针对白细胞介素6的人源化单克隆抗体，是一种免疫抑制药物，主要用于治疗类风湿性关节炎[113]。在中国，有望对严重肺损伤和白细胞介素6水平升高的冠状病毒患者产生有益影响[113、114]。在一项涉及21名重症或危重COVID-19患者的非随机、开放临床研究中，接受托珠单抗静脉内治疗的研究表明，接受托珠单抗后的第五天，20名患者中有15名（75%）的需氧量在统计学上显著下降。此外，在19名患者（90.5%）中，CT扫描显示放射学异常消退[115]。 许多国家也在对包括SARS-CoV-2在内的病毒感染患者进行血浆治疗[116、117]。它用于治疗SARS-CoV-1患者[118]。例如，在一项针对SARS患者的早期研究中（n=50），恢复期血浆治疗组（n=19名患者）与类固醇治疗组（n=21）相比，在发病后第22天的出院率明显更高（73.4%对19.0%；p＜0.001）并且病死率更低（0%对23.8%；p=0.049）[119]。最近的一篇文章描述了五例COVID-19和ARDS重症患者。血浆输注后，五分之四的患者体温在三天内恢复正常，SOFA评分下降，PaO2/FiO2在12天内增加。输血后12天内病毒载量也下降并变为阴性[120]。一项与使用类固醇有关但尚未经过同行评审数据的早期研究表明，环索奈德可在体外阻断SARS-CoV-2核糖核酸复制并抑制SARS-CoV-2细胞病变活性。这可能与降低因SARS-CoV-2感染而发展为COVID-19的风险或降低疾病的严重程度有很大关系。环索奈德阻断SARS-CoV-2（导致COVID-19）复制的有效浓度（EC90）为6.3μM[121,122]。 具有药物附着位点的病毒生命周期如图2所示。
图2.COVID-19患者的抗病毒治疗 5.5.潜在的新策略 上述治疗剂中的一种极有可能在冠状病毒感染治疗中发挥作用。根据研究报告，另一种不太常见的提高免疫系统活性的方法似乎也很有希望。GM-CSF等集落刺激因子可能会加剧对感染的反应[123]并加速病毒的消除[124]。然而，重要的是要记住，这种方法似乎不适用于病情危重的患者。由于缺乏验证改善病毒清除率和治疗结果有效性的临床数据，其在非重症患者治疗第一天的有效性仍难以预测[124]。 特发性肺纤维化不同于COVID-19相关肺纤维化，但是，值得在这些药物组或治疗方案中寻找解决该问题的方法。表3总结了目前正在进行的临床试验，这些试验评估了预防和治疗与COVID-19相关的肺纤维化的广泛潜在有益策略。 表3.最近评估Covid-19相关肺纤维化治疗的临床试验
研究人员不仅考虑使用食品和药物管理局（FDA）批准用于特发性肺纤维化治疗的知名药物，如尼达尼布——一种酪氨酸激酶抑制剂[125]或作用机制不确定的吡非尼酮[126]，还有其他治疗选择。2020年3月24日，Onco Arendi Therapeutics宣布正在研究一种药物，该药物可以帮助治疗COVID-19存活患者的肺纤维化，即抑制壳三糖苷酶1（CHIT1）的OATD-01。这种作用可能表现出抗炎活性并延缓肺纤维化的发展[127,128]。目前正在进行研究，以确定死于COVID-19的患者是否在其肺组织中增加了CHIT1表达，这可能导致该药物对该疾病的肺纤维化发展产生积极影响[127、128]。 另一种药物粉防己碱是一种具有多向作用机制的生物碱，可影响活性氧、钙通道和半胱天冬酶通路，这些通路已被发现可有效治疗炎症或肺癌[129、130]。含有六种中药的扶正化瘀方和安络化纤的抗纤维化特性已在肝纤维化治疗中确立，目前正在试验中[131,132]。 最近的试验评估了其他治疗辅助方案，例如施用间充质干细胞或人纯化羊水，这两种药物都具有抗炎、抗纤维化和再生能力[133-135]。 另一项旨在使用高压氧进行测试的临床试验估计将于2020年4月25日开始。抗炎作用，包括降低IL-1β、IL-6和TNF-α的表达[136,137]，可以有利于减轻与COVID-19和纤维化发展相关的ARDS。 最近，有人提出COVID-19会诱发类似于高原肺水肿（HAPE）的缺氧性肺血管收缩，因此建议使用对HAPE有效的药物，包括使用乙酰唑胺、硝苯地平和磷酸二酯酶抑制剂来减少肺血管收缩[138]。必须强调的是，随着有关COVID-19的新数据不断涌现，这种方法仍然存在争议[139]。 Jing-Yu Chen等人提出了一种新的治疗先前COVID-19诊断的患者纤维化的方法。三名患者在先前确认阴性病毒血症后接受了肺移植。两名患者幸存下来并开始参加康复计划。然而，这是针对这种情况的一种非常规方法，值得考虑用于COVID-19病程中处于肺纤维化关键阶段的患者[140]。 最重要的纤维化治疗类型如图3所示。
图3.COVID-19患者肺纤维化治疗建议方案 6.结论 伴有SARI的COVID-19是一种极其严重的疾病。快速发展和不断增长的大量患者迫使科学家寻求新的治疗方案。这篇叙述性综述证明了肺部症状及其形成机制与先前形式的冠状病毒（SARS、MERS）的相似性。因此，我们应该依靠以前的流行病期间获得的知识。呼吸系统感染的并发症之一是肺纤维化，导致永久性残疾，治疗方法很少。限制肺纤维化最重要的因素是及时的抗病毒治疗和消除病原体，这在目前没有适当治疗的情况下是不可能的。对限制纤维化发展的尝试的研究很少。已在动物模型上进行了螺内酯试验，并取得了积极成果。对作用机制的分析表明，该药物对纤维化的影响可能是积极的，值得考虑将其用于高危患者。第二种相对有希望的疗法可能是在没有禁忌症的患者中使用tPA，这降低了呼吸道死亡率。迄今为止，尽管进行了多年的试验，仍未对适当的肺纤维化治疗问题给出答案。所提出的治疗方法是有前途的，但是，需要在前瞻性随机试验中进行更仔细的检查。 参考文献 1.Wuhan Municipal Health Commission.Report of Clustering Pneumonia of Unknown Etiology in Wuhan City.Wuhan； 2019.Available online：wjw.wuhan.gov.cn （accessed on 18 June 2020）. 2.World Health Organization.General’s Opening Remarks at the Media Briefifing on COVID-19-18 March 2020；World Health Organization：Geneva，Switzerland，2020. 3.World Health Organization.Coronavirus Disease （COVID-2019） Situation Report—101.In Coronavirus Disease （COVID-2019） Situation Reports； World Health Organization：Geneva，Switzerland，2020. 4.World Health Organization.Coronavirus Disease （COVID-2019） Situation Reports.Available online：https：//www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports （accessed on 13 April 2020）. 5.Chan，J.F.； Yuan，S.； Kok，K.H.； To，K.K.； Chu，H.； Yang，J.； Xing，F.； Liu，J.； Yip，C.C.； Poon，R.W.； et al.A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission：A study of a family cluster.Lancet 2020，395，514-523.[CrossRef] 6.Gu，J.； Han，B.； Wang，J.COVID-19：Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal-Oral Transmission.Gastroenterology 2020. 7.Kotfifis，K.； Skonieczna-Zydecka，K.COVID-19：Gastrointestinal symptoms and potential sources of 2019-nCoV transmission.Anaesthesiol.Intensive Ther.2020. 8.Xia，J.； Tong，J.； Liu，M.； Shen，Y.； Guo，D.Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection.J.Med.Virol.2020. 9.Li，Q.； Guan，X.； Wu，P.； Wang，X.； Zhou，L.； Tong，Y.； Ren，R.； Leung，K.S.M.； Lau，E.H.Y.； Wong，J.Y.； et al.Early Transmission Dynamics in Wuhan，China，of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia.N.Engl.J.Med.2020，382，1199-1207. 10.Wang，D.； Hu，B.； Hu，C.； Zhu，F.； Liu，X.； Zhang，J.； Wang，B.； Xiang，H.； Cheng，Z.； Xiong，Y.； et al.Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan，China.JAMA 2020. 11.World Health Organization. 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