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刺激记忆（Stimulus Memory）是巨噬细胞一个功能特征，通过表观遗传改变记录过去的刺激暴露，并且长期影响未来巨噬细胞的反应。刺激记忆通过信号依赖的转录因子（signal-dependent transcription factors，SDTFs）触发新的增强子的形成。当SDTFs活性停止时，其对染色质表观基因组的刺激特异性变化是不可逆的，这样表观遗传记忆就形成了。因此，刺激记忆不需要诱导信号持续存在，且该信号通常是由暴露于PAMPs和DAMPs触发的，而非极化细胞因子。 
细胞核中的三类分子介导刺激记忆：转录因子、核小体重构和代谢物。为了使表观遗传编程发生，与DNA结合的SDTFs必须被激活。通过免疫威胁(immune threats)激活AP1、NF-κB和IRFs等SDTFs是刺激特异性的，但与谱系决定转录因子（lineage-determining transcription factors，LDTFs）不同的是，它们不是细胞类型特异性的。由于SDTFs活性的组合和动态过程是刺激特异性的，表观遗传记忆也可能是刺激特异性的。细胞因子和病毒PAMPS诱导振荡型NF-κB活性，而细菌PAMPS诱导非振荡型活性，转录因子活性的刺激特异性动态变化决定了表观基因组增强子形成的程度。除了染色质修饰蛋白外，代谢物和代谢通量的改变是表观遗传记忆的一个重要组成部分，这是由许多表观遗传修饰（组蛋白和DNA甲基化的单碳代谢，以及乙酰辅酶a产生组蛋白乙酰化）对代谢过程的依赖所驱动的。
对过去暴露的刺激记忆，服务于改变未来基因表达反应的生理目的。先天免疫记忆有两种主要类型，即耐受性和训练免疫，它们由不同的刺激产生，并以相反的方向改变反应。耐受性首次出现在接受亚致死剂量内毒素小鼠，再接受致死剂量时存活的小鼠。在暴露于高浓度LPS的主要刺激的巨噬细胞中也观察到，在洗脱5天后，再次用二次刺激刺激。由此产生的迟钝的第二反应伴随着核小体重新定位和组蛋白H3赖氨酸甲基转移酶G9a，从而产生异染色质组装和表观遗传沉默。然而，有趣的是，耐受性是剂量依赖性的：当高剂量的LPS、P3CSK和poly（I：C）被稀释100-10000倍时，可能会导致高反应性而不是耐受性。导致耐受性的表观遗传变化是刺激特异性的，但根据刺激的程度以及在何种程度上改变了对异源次级刺激的反应，还有待观察。训练免疫是刺激特异性表观遗传记忆的关键结果，是刺激特异性表观遗传记忆的关键结果。单核细胞对真菌细胞壁成分β-葡聚糖或白色念珠菌的二次刺激有反应，并产生更高的关键细胞因子，如TNF和IL-6。免疫训练与H3K4me3和H3K4me1增强子标记的增加相关（即使是在H3K27ac（标记活性启动子）丢失之后），这表明增强子区域的稳定表观遗传修饰有助于维持训练后的免疫记忆。新型隐球菌最初攻击后分泌的IFN-γ也被证明能产生长达70天的先天免疫记忆，导致二次攻击时促炎细胞因子的过度反应。此外，树突状细胞也显示出刺激特异性的训练免疫记忆。鉴于它在生理学中的作用，人们已经尝试利用刺激记忆和通过疫苗训练先天免疫。结核病疫苗（卡介苗）是一个众所周知的例子，接种这种减毒细菌疫苗通过关键基因在二次刺激时的超反应，对多种细菌和真菌生物提供广泛的保护。BCG训练的免疫不仅通过H3K27ac组蛋白修饰影响单核细胞，而且还影响造血干细胞的表观遗传。卡介苗的训练导致表观遗传修饰的单核细胞和巨噬细胞H3K4me1、H3K4me3和H3K27ac发生改变，并比单纯巨噬细胞更有效地清除结核感染。祖细胞的训练免疫可以解释先天免疫疫苗接种的持久效果。重要的是，虽然编程表观遗传是针对刺激的，但与针对旨在产生记忆和T细胞的适应性免疫的疫苗不同，卡介苗的先天免疫疫苗提供了异源效应，并保护个体免受许多其他细菌、病毒和真菌病原体的威胁。通过LPS或卡介苗治疗的耐受或免疫训练也被认为是调节自身免疫性疾病的潜在途径，如系统性硬化，以慢性但无菌性炎症导致的纤维化为特征。在小鼠模型中，巨噬细胞治疗产生耐受表型，减少炎症相关纤维化。另一方面，卡介苗暴露产生了一种训练好的表型，增加了促炎细胞因子的产生，加剧了纤维化过程。LPS和卡介苗产生了独特的表观基因组变化，染色质标记发生了基因特异性的变化，包括H3K4me3。免疫记忆的失调可导致严重的病理变化。脓毒症包括免疫反应的过度激活，以及阻止血液中细菌清除的免疫麻痹，每年影响数百万人。在这方面，耐受性和训练免疫都是相关的。耐受性消除了对二次刺激的过度反应，但错误的耐受性调节导致宿主对二次接触细菌刺激的防御能力较差。另一种免疫记忆失调的疾病是高IGD综合征（HIDS），这是一种先天性代谢疾病，其中甲戊酸盐激酶缺乏导致甲戊酸盐的积累。这些HIDS患者的单核细胞和巨噬细胞产生更高数量的TNF、IL-6和IL-1β，而抗TNF和抗IL-1治疗仅部分有效。代谢物甲戊酸被证明在β-葡聚糖-和oxLDL（氧化低密度脂蛋白）诱导的训练免疫中至关重要，通过驱动mTOR通路，激活TCA循环，并产生炎症基因H3K27ac改变所需的乙酰辅酶a。由于甲戊酸升高引起的巨噬细胞慢性训练免疫可能是这些患者无菌炎症表型的原因，包括发热发作、关节炎和皮肤损伤。重要的是，他汀类药物阻断甲戊酸胆固醇合成途径，减弱训练的免疫，减少炎症攻击。参考资料
Adelaja A, Taylor B, Sheu KM, Liu Y, Luecke S, Hoffmann A. 2021. Six distinct NFκB signaling
codons convey discrete information to distinguish stimuli and enable appropriate macrophage responses.
Immunity 54(5):916–30.e7Cheng QJ, Ohta S, Sheu KM, Spreafico R, Adelaja A, et al. 2021. NF-κB dynamics determine the stimulus specificity of epigenomic reprogramming in macrophages. Science 372(6548):1349–53
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