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Postinfectious Epigenetic Immune Modifications — A Double-Edged Sword 抗原特异性致敏淋巴细胞，进而诱导产生免疫的机制已为我们所充分了解。在过去10年间，单核细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞发生特异性致敏的重要性逐渐为我们所认识。上述致敏作用是由持久表观遗传变化所引起，这些变化可显著增强或抑制免疫应答。简而言之，免疫刺激（感染或免疫）可对宿主的免疫应答产生长期影响。本文将介绍这些表观遗传效应的产生机制，以及它们如何影响人体对后续感染和疫苗接种产生的应答。表观遗传疗法已改善了癌症患者的临床结局，并即将在临床上常规应用于感染治疗和疫苗接种。 体液免疫和细胞介导免疫的特异性 19世纪90年代，Klemperer兄弟证明，给家兔接种灭活肺炎球菌可在肺炎球菌攻击时产生保护作用。将免疫家兔血清输入非免疫家兔体内可传递上述保护作用，这体现了体液免疫的概念。他们进一步发现，上述接种不能在其他肺炎球菌菌株攻击时产生保护作用，因而表明体液免疫是一种免疫特异性现象。 细胞介导免疫的概念发展得较慢。科赫试图使用结核菌素（从结核分枝杆菌中提取的一组蛋白质）建立对结核病的免疫，但没有成功。Von Pirquet表明，给结核病患者注射结核菌素可引起局部炎症反应；上述迟发型超敏反应的特征是淋巴细胞和巨噬细胞聚集，并具有抗原特异性。1957年，Dubos和Schaedler报道，给小鼠注射卡介苗（BCG）（牛分枝杆菌减毒株）可增强其对金黄色葡萄球菌和偶然分枝杆菌的抵抗力。他们将上述非抗原特异性免疫归因于单核细胞的激活，这一现象已在体外试验中得到证实。Mackaness 的开创性试验表明，用布鲁菌等胞内微生物或卡介苗感染小鼠可保护其免受抗原方面无关的细菌（如李斯特菌）感染。他们提出的机制是抗原特异性刺激增强了巨噬细胞的非特异性杀菌能力。 Mackaness将这一现象称为获得性细胞抵抗力。Musher等报道，感染李斯特菌可对小鼠产生保护作用，使其免于感染典型的细胞外微生物肺炎链球菌，他们将此效应归因于在感染李斯特菌的巨噬细胞中，氧化代谢增加。非特异性获得性细胞抵抗力可在胞内细菌（李斯特菌）、病毒（流感病毒）和原生动物（巴贝虫和疟原虫、弓形虫和利什曼原虫）攻击时对实验动物产生保护作用。在Mackaness的实验中，有一组至关重要的观察结果未得到解释。既往感染李斯特菌、布鲁菌或BCG的小鼠在最初感染的微生物被清除后，其巨噬细胞仍保留较强的抗菌能力，而且上述较强的抗菌能力无需重新引入致敏抗原，且与淋巴细胞无关。我们现在知晓，这一现象是由于巨噬细胞的持久表观遗传变化。 表观遗传学和非抗原特异性受训后免疫（trained immunity） 固有细胞（巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和网状内皮细胞）通过获得非抗原特异性免疫记忆而激活的机制在过去10年间已被阐明。这种不依赖淋巴细胞的适应性特征被称为“受训后免疫”。用于诱导受训后免疫的两种研究最为广泛的模型是BCG或β-葡聚糖（念珠菌的细胞壁成分）免疫。上述训练与淋巴细胞无关且具有非抗原特异性，这些已在大量实验中得到证明（表1）。将纯化巨噬细胞与BCG或β-葡聚糖在体外孵育7天后，上述巨噬细胞暴露于脂多糖、念珠菌或葡萄球菌之后产生的肿瘤坏死因子的量超过对照巨噬细胞。有重症联合免疫缺陷（SCID），因而缺乏B细胞或T细胞的小鼠感染BCG后，巨噬细胞有较稳健的非抗原特异性再次应答，并且采用致死剂量念珠菌攻击后仍可存活。接种β-葡聚糖的小鼠暴露于致死剂量的金黄色葡萄球菌后，其生存率较高。人如果在接种BCG 3个月后暴露于葡萄球菌或念珠菌，其巨噬细胞可产生较多的肿瘤坏死因子和白介素-6 。在实验室动物中进行的其他实验表明，巨噬细胞可获得针对一系列病原体的非抗原特异性、交叉保护性受训后免疫力，这些病原体包括细菌（大肠埃希菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌）、病毒（黄热病和流感）、寄生虫（疟原虫）22和真菌（白色念珠菌）。在初次暴露于BCG或β-葡聚糖后5天内，固有细胞开始表现出较稳健的应答，且上述应答可持续至少1年，即最初刺激被清除后仍可持续很长时间。显然，这些实验数据中描述的受训后免疫不同于B细胞介导的和T细胞介导的抗原特异性适应性免疫。 表1. 持续有益非特异性免疫的证据* * BCG表示卡介苗，H3K4me3表示组蛋白3赖氨酸4的三甲基化，H3K27ac表示组蛋白3赖氨酸27的乙酰化，LPS表示脂多糖，MCMV表示鼠巨细胞病毒，mTOR表示哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，NK表示自然杀伤细胞，TNF表示肿瘤坏死因子。 受训后免疫是通过表观遗传改变（基因组组织方式的重新配置）而发生。每个人类细胞含有大约2m长的双链DNA，DNA与组蛋白八聚体形成核小体，被紧密包裹在细胞核内。DNA的包装并不是随意的；而是形成三维结构，这样基因表达机制接触到特定基因启动子的能力取决于启动子在染色质网络中的位置。通过将组蛋白乙酰化或甲基化，或者将DNA 5′胞嘧啶残基甲基化的方式，可以将染色质重构（图1）。对转录过程的其他表观遗传调控包括DNA本身的甲基化（控制转录因子与基因启动子的结合），以及非编码RNA的释放（也调节转录过程）。
通过将DNA包裹在组蛋白周围的方式，DNA被压缩成封闭的异染色质和开放的常染色质（图A）。组蛋白尾部可被修饰，通常带有使基因更易被接近的标志。一些常见的翻译后修饰包括组蛋白3赖氨酸4的三甲基化（H3K4me3），H3K4me3可促进染色质开放。相反，组蛋白3赖氨酸27的三甲基化（H3K27me3）可促进异染色质。某些表观遗传标志对基因表达的影响已经明确（图B）。DNA甲基化可减少转录因子结合并减少基因表达。相反，H3K27乙酰化可增加染色质可及性，从而增加基因表达能力。基因也可同时发生激活（即H3K4me3）和抑制（如H3K27me3）修饰，进而形成二价“平衡”状态。乙酰化和甲基化之外的其他表观遗传标志尚未得到充分研究和了解。长链非编码RNA （lncRNA）充当骨架，将间隔数千碱基的基因的拓扑相关结构域相连接。组蛋白泛素化、巴豆酰化、丁酰化或乳糖化以及RNA乙酰化和甲基化在持久免疫功能中的作用仍不清楚。在巨噬细胞（图C）中，卡介菌（BCG）和β-葡聚糖分别通过核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）诱导特异性配体细胞信号通路，从而增加TNF和IL6启动子的H3K4me3。因此，当巨噬细胞暴露于不同抗原的非特异性刺激时，白介素-6和肿瘤坏死因子（TNF）应答增加。在单核细胞和淋巴细胞（图D）中，脓毒症、肺炎和慢性感染可诱导产生有害的表观遗传瘢痕（如DNA高甲基化和封闭的染色质构象），这导致细胞受到攻击时，效应细胞功能下降。CTLA-4表示细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，H3K9me3表示组蛋白3赖氨酸9的三甲基化，H3K27ac表示组蛋白3赖氨酸27的乙酰化，NFAT表示活化T细胞核因子，NF-κB表示核因子κB，PD-1表示程序性死亡受体1，TIM3表示T细胞免疫球蛋白黏蛋白3。 这种并非发生于DNA本身，而是发生于DNA“外表”（epi）的重构称为表观遗传修饰。这些修饰重构了启动子的可及性，因此也重构了基因转录的可及性（图1）。最终结果是重构了对某些基因表达有抑制或刺激作用的拓扑相关结构域内的相互作用。因此，这些基因和结构域可以在细胞激活时进行快速共表达。受到刺激后，固有细胞经历表观遗传重构，染色质可及性增加并持续，因此细胞可对类似或在抗原方面不同的其他刺激产生更快、更强的应答。“受训后免疫”指的是这些非抗原特异性、交叉保护性持久固有免疫应答。 BCG或β-葡聚糖刺激固有细胞时，核苷酸结合寡聚化结构域样受体、C型凝集素受体和其他模式识别受体诱导细胞代谢发生改变，从而增加糖酵解、谷氨酰胺分解和胆固醇合成，并引发表观遗传变化。截至目前，描述最充分的变化是染色质可及性增加，以及白介素-1β、白介素-6和肿瘤坏死因子的组蛋白3赖氨酸三甲基化（H3K4me3）。抑制组蛋白甲基化的化学抑制剂可阻断BCG诱导的表观遗传变化和受训后免疫，这个确定了表观遗传变化和受训后免疫之间的机制关系。除卡介苗和β-葡聚糖外，小鼠暴露于来自结核分枝杆菌的另一种减毒活疫苗（称为MTBVAC）也可诱导产生类似的，表观遗传学介导的固有免疫训练，并降低接种疫苗小鼠受到肺炎链球菌攻击时的死亡率。表观遗传学介导的固有免疫训练在初次致敏1年后仍可检测到，但目前认为终末分化的固有细胞只存活数周。初步证据提示，造血干细胞的转录、代谢和表观遗传变化所产生的终末分化单核细胞具有较高的杀微生物能力，这确立了非抗原特异性训练持久存在的潜在机制。 表2. 对非特异性免疫产生持续有害效应的证据* * HIF-1α表示低氧诱导因子1α，IRF表示干扰素调节因子，LAG3表示淋巴细胞活化基因3，LCMV表示淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒，NF-κB表示核因子κB，PD-1表示程序化死亡受体1，PI3K表示磷脂酰肌醇3激酶，PRC表示多梳抑制复合体（polycomb repressive complex），STAT表示信号转导及转录激活因子，TB表示结核病，TIM3表示T细胞免疫球蛋白黏蛋白3，TLR5表示toll样受体5。 非抗原特异性免疫的流行病学 这些观察结果如今解释了流行病学研究的发现，即并非目标病原体特异性的减毒活疫苗可带来生存益处。在发展中国家，接种活疫苗（BCG、麻疹疫苗或口服脊髓灰质炎疫苗）的儿童的全因死亡率降低（有研究提示一些非活疫苗可使活疫苗丧失上述益处，并且可增加无关的非抗原特异性感染的风险，特别是在女童中）。目前的研究结果并不一致，但8个月至5年随访的结果表明，接种麻疹疫苗或BCG降低了非目标病原体相关感染的死亡率。一项随机、对照试验表明，南非青少年接种BCG后1年期间，上呼吸道感染风险降低了72% 。在老年人中进行的一项类似设计的试验表明，接种BCG增强了非抗原特异性固有免疫（与有益的表观遗传变化对应），并且接种疫苗与呼吸道感染减少75%相关。多项研究正在评估BCG、口服脊髓灰质炎疫苗和麻疹疫苗所表现出的增强抗原无关免疫力、减少非特异性感染的能力可否用于降低COVID-19发病率和死亡率。 免疫细胞的有害表观遗传瘢痕 遗憾的是，表观遗传变化可能是一柄双刃剑，因为驱动非抗原特异性、交叉保护性有益免疫力的机制同样也可能导致有害的非抗原特异性免疫抑制。为了防止过度的病理性免疫，表观遗传机制重新排列染色质的组织方式，以限制免疫诱导的对宿主组织的附带损害。这一点在阻断表观遗传变化后导致过度病理性免疫应答的实验中得到了阐明。短期限制过度免疫是有益的，但长期、持续免疫抑制使宿主易感染各种微生物病原体。既往感染可能增加未来非抗原特异性感染的风险。例如，1909年，von Pirquet观察到麻疹患者在康复期间出现结核发病，并证明这一情况与迟发型超敏反应皮肤试验中对结核菌素的应答受到抑制相关。麻疹诱导的免疫抑制也会增加继发性细菌性中耳炎、气管炎和肺炎的风险。同样，乙型肝炎和丙型肝炎与葡萄球菌和肺炎球菌的感染风险增加相关。 脓毒症患者从急性期康复后，适应性免疫和固有免疫功能可能长期受到深度抑制，因而导致继发性细菌感染的风险增加。一项倾向匹配队列研究表明，脓毒症患者康复后至少2年期间，死亡风险增加10%～22% 。同样，慢性蠕虫感染可扰乱宿主免疫，使结核病风险增加3倍，使人类免疫缺陷性病毒（HIV）感染风险增加1～5倍，并导致疫苗免疫原性丧失。Sandvall等报道肺炎球菌性肺炎后死亡风险增加，且增幅与初始感染严重程度成正比时，他们的解释是初始感染是疾病易感性增加的标志；而重度感染导致的持续有害表观遗传变化似乎是更合理的解释。同样，结核病被成功治愈后，全因感染相关死亡和非感染相关死亡风险均有所增加。 我们通过多项实验了解到免疫应答受到抑制的机制，这些实验发现固有和适应性免疫细胞中均有有害的表观遗传瘢痕。已有明确证据证明上述变化（表2）。在小鼠中，慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染会减少淋巴细胞产生的白介素-2、肿瘤坏死因子和干扰素γ，因而降低T细胞增殖能力、迟发型超敏反应和非抗原特异性杀微生物能力。慢性LCMV感染可在对CD8+ T细胞免疫有抑制作用的IFNG的启动子区域诱导DNA高甲基化。单核细胞暴露于脂多糖会诱导形成封闭的染色质构象，这一构象使IL6编码基因发生表观遗传沉默，导致单核细胞受到再次刺激时产生的白介素-6（和其他促炎细胞因子）减少。在脓毒症动物模型中，结扎结肠后12周时，持续的表观遗传扰动会抑制树突状细胞产生白介素-12，从而降低1型辅助性T细胞免疫，使免疫偏向2型辅助性T细胞应答（干扰素γ减少，白介素-4、白介素-5和白介素-13增加）。小鼠实验性大肠埃希菌或流感性肺炎会导致持久的表观遗传变化，这些变化导致巨噬细胞功能发生耐受，并降低吞噬非抗原特异性无关细菌的能力。表观遗传瘢痕持久存在的一个机制是祖细胞、干细胞记忆细胞群出现有害的表观遗传标志。具体而言，慢性LCMV感染会诱导表观遗传介导的记忆T细胞耗竭。小鼠慢性鸟结核分枝杆菌感染会诱发干细胞分化功能障碍，此外在导致造血干细胞耐受后产生的巨噬细胞受到二次刺激时生成的肿瘤坏死因子减少。 正如有益的表观遗传标志一样，有害的表观遗传瘢痕也会持久存在。患细菌性肺炎或脓毒症后，表观遗传重编程会对巨噬细胞吞噬能力产生至少6个月的抑制作用。同样，儿童血吸虫病获得成功治疗6个月后，CD4+ T细胞中仍保留有害的DNA高甲基化标志，这会破坏对BCG的免疫应答。结核病即使得到成功治疗，适应性和固有免疫细胞中的有害表观遗传瘢痕也会持续至少6个月。经过2年的成功抗逆转录病毒治疗后，HIV感染者CD8+ T细胞中的白介素-2和程序性死亡受体1编码基因仍保留有害的表观遗传标志。 有害的表观遗传瘢痕也可由生理性衰老所导致。随着年龄增长，免疫细胞的整体DNA甲基化和封闭染色质构象增加。与衰老相关的这些表观遗传变化优先发生于免疫系统中形成新免疫记忆所需的方面；白介素-7受体和T细胞因子1（TCF1）的DNA高甲基化和染色质封闭似乎是其原因。白介素-7是记忆细胞存活所必需的，而TCF1是形成效应细胞记忆免疫所必需的转录因子。因此，有害的表观遗传瘢痕（不论是慢性感染还是衰老所造成）都会抑制新免疫记忆的形成。 这些观察结果可以解释为何老年人无法产生较强的免疫应答，例如对感染的易感性高，而接种疫苗后的应答弱。表观遗传瘢痕对于肿瘤免疫学和自身免疫病易感性的意义显而易见，但这些问题超出了本文的范畴。 利用表观遗传学治愈有害瘢痕 表观遗传机制表明了研究人员在疫苗开发中为何不能将实验动物或健康人的结果简单外推到慢性感染流行的国家。一个重要的问题是，我们可否利用表观遗传学知识修复有害瘢痕。免疫细胞（特别是巨噬细胞）在命运和功能方面具有可塑性，并且有初步证据初步提示有害的表观遗传瘢痕可以修复。在体外研究中，β-葡聚糖挽救了对脂多糖应答减弱的人单核细胞，从而逆转了有害的表观遗传染色质标志，恢复了单核细胞产生肿瘤坏死因子的能力。在小鼠中，地西他滨（低甲基化药物）逆转了慢性LCMV感染在CD8+ T细胞中诱导产生的有害DNA高甲基化标志，并恢复了免疫功能。关于表观遗传瘢痕可被逆转的其他证据来自一项在出院后老年人（预计该人群有大量表观遗传瘢痕）中进行的试验。该试验表明了接种BCG的益处，即增加念珠菌诱导的细胞因子生成并减少全因感染（特别是呼吸道感染），而这些变化与表观遗传重构相关。 表观遗传学对疫苗开发的启示 理想情况下，疫苗开发将同时利用经典的B细胞和T细胞适应性免疫，以及非抗原特异性固有免疫训练。经生物工程改造（不产生脲酶，并含有可使李斯特菌逃避吞噬体的溶菌素O）后的BCG VPM1002株可增加T细胞免疫原性，同时保持固有免疫训练。同样，MTBVAC可增强T细胞免疫，同时也可诱导表观遗传介导的受训后免疫。接种结核分枝杆菌特异性抗原（Rv0125和Rv1196）及佐剂AS01E可诱导稳健的固有和适应性免疫，并产生可阻止结核病进展的显著防护作用。既往接种活疫苗可增强对流感、乙型肝炎、肺炎球菌和脑膜炎球菌疫苗的体液应答。阐明这些效应的机制并加以利用可能有助于提高现有各种疫苗的效力。而我们需要通过合适的疫苗接种时机来避免非活疫苗阻碍免疫和增加无关感染风险的现象，特别是在年轻女性中。 结论和对未来的启示 过去10年间的研究揭示了固有和适应性免疫细胞获得性免疫的新表观遗传学基础。这些研究为过去60年间众多研究显示出的非抗原特异性免疫增强提供了机制解释。这些研究表明，固有免疫训练与特异性T细胞和B细胞应答协同发挥作用，并增强T细胞和B细胞应答。双刃剑这一比喻反映出产生有益表观遗传固有免疫训练的机制同样也是重度感染或衰老后发生有害表观遗传瘢痕的机制。发现逆转有害表观遗传瘢痕的安全机制（如通过注射β-葡聚糖或接种BCG）将有可能在以下几方面产生广泛影响：降低严重感染后的死亡率、保护老年人免受感染、改进结核病和其他慢性感染的治疗方法以及在发展中国家接种有效疫苗。 逆转有害的表观遗传瘢痕和应用有益的固有免疫训练即将进入临床应用，但仍需持续的基础和转化研究。细胞代谢的改变触发了表观遗传的改变，而后者是有益固有免疫训练和有害表观遗传瘢痕的基础。发现驱动表观遗传变化的代谢过程将阐明操纵这一系统的方法，并发现克服免疫抑制的潜在手段。男女不同的表观遗传效应提示，在广泛应用上述方法之前，我们需要阐明激素如何影响表观遗传变化。慢性LCMV感染在小鼠中诱导的有害瘢痕的特征已经明确，我们需要将这一知识应用于人类的慢性感染。有害和有益的表观遗传标志的记录工作才刚刚开始。肿瘤科医师已建立了公共数据库（癌症基因组图谱[the Cancer Genome Atlas]和基因表达综合数据库[Gene Expression Omnibus]），我们可以通过这些数据库进行数据汇总和挖掘，因而有助于确定新的治疗方案。由于慢性感染和癌症诱导的免疫抑制之间的相似性，用于逆转癌症诱导的有害表观遗传瘢痕的工具可能也可逆转感染后的表观遗传瘢痕。 1966年，Fazekas de St. Groth和Webster很有预见性地指出：“对疫苗的应答不仅取决于抗原本身的性质，还取决于疫苗接种者的免疫史。”全球有多达1/3的人口患疟疾、蠕虫感染、HIV感染、结核病或其他慢性感染。这些慢性感染引起持续性表观遗传瘢痕，后者产生的影响增加了上述患者对其他感染的易感性，并降低了疫苗的免疫原性；如何逆转这一情况尚不清楚。迄今疫苗开发工作基本上只关注疫苗和佐剂，却未关注疫苗接种者。慢性感染或衰老后发生的有害表观遗传瘢痕可能会抑制疫苗的强大免疫原性。找到逆转有害表观遗传免疫瘢痕的机制可能是更好地治疗老年人感染，以及在疟疾、蠕虫感染、结核病及其他急性或慢性感染高发国家成功应用疫苗的关键。 作者信息 Andrew R. DiNardo, M.D., Mihai G. Netea, M.D., Ph.D., and Daniel M. Musher, M.D. From the Global Tuberculosis Program, William T. Shearer Center for Human Immunobiology, Texas Children's Hospital (A.R.D.), the Immigrant and Global Health Program, Department of Pediatrics (A.R.D.), and the Departments of Medicine and Molecular Virology and Microbiology (D.M.M.), Baylor College of Medicine, and the Medical Care Line, Infectious Disease Section, Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center (D.M.M.) — all in Houston; the Department of Internal Medicine and Radboud Center for Infectious Diseases, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands (M.G.N.); and the Department of Genomics and Immunoregulation, Life and Medical Sciences Institute, University of Bonn, Bonn, Germany (M.G.N.). Address reprint requests to Dr. DiNardo at dinardo@bcm.edu. 参考文献 1. Gray G, Musher DM. The history of pneumococcal disease. Washington, DC: ASM Press, 2008. 2. Dubos RJ, Schaedler RW. 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