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撰文 |玖陆
肿瘤靶向治疗改变了肺癌临床实践，使间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已走向“精准化”和“长生存”。临床医生如何根据患者疾病特征、药物疗效等选择个体化的治疗方式，是目前亟待解决的难题。为推动肿瘤规范化治疗，由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、中国临床肿瘤学会（CSCO）主办、医学界传媒协办“百'例’挑一”活动，在广大中青年医生尤其基层医生中征集规范化诊治病例。本文为精选的一例ALK阳性肺癌病例，让我们一起来看看该病例有什么特点吧！-病例速递：老人无吸烟史，体检发现肺阴影......-患者：男，69岁，无吸烟史。
2013年8月体检时发现左下肺阴影，无寒战、发烧、咳嗽、咳痰、胸闷、腹胀、头面部肿胀等症状。于当地医院就诊。行CT检查示左肺下叶阴影，来我院就诊。
完善相关检查：行胸部CT检查示左肺舌段见实性结节影，大小约2.3*2.1cm，轻度分叶及毛刺征像，邻近纵隔胸膜稍牵拉，内部密度不均匀，增强后病灶轻度强化，考虑恶性。
脑部MRI增强检查示：右肺顶叶占位、考虑脑部转移瘤。
结合患者相关检查，2013.10.11-14行右顶叶病灶立体定向伽马刀放射治疗，DT：17GY/1F/1D，予脱水降颅压治疗。
2013.10.18 在全麻下行左病肺楔形切除术。术后病理：（左肺上叶楔切肺）腺癌，腺泡样、乳头状、微乳头样伴大量粘液分泌，肿瘤大小2.8*2.7*2cm，肿瘤侵脏层胸膜。“隆突下组”、“肺门组”淋巴结未见癌转移。
免疫组化：TTF-1+、 Villin- 、P53-、 CK+、 Ki-、67+(8%) 、CK20-、 CK7+ 。
基因检测：ALK+。
临床诊断：支气管肺癌，原发性，周围型，左上叶，左上叶楔形切除术后，切端阴性，腺型，P-T2aN0M1b（脑），ALK+ EGFR- IV期，PS ( 1)。
考虑当时的医保政策、患者的经济情况，采用培美曲塞+DDP四个周期治疗（表1）。
随访跟踪：患者服药半年后，2014/4/8脑部MRI增强右侧顶叶转移瘤（1.3cm），较前片（0.7cm）增大。
克唑替尼作为一代ALK TKI，对ALK+ NSCLC的疗效优于化疗。PROFILE 1014研究结果显示，相比化疗，克唑替尼一线治疗ALK+NSCLC患者可显著延长中位无进展生存期（PFS）（10.9 vs 7.0个月，HR=0.454，95%CI：0.346−0.596，P<0.0001），客观缓解率（ORR）也明显提高（74% vs 45%，P<0.0001）。考虑患者疾病进展，既往未经过克唑替尼治疗，最终确认方案为该患者口服克唑替尼，250mg bid po。随访跟踪：患者服药一年多，目前患者情况良好，脑部病灶持续缩小（0.8cm）稳定至今。
ALK是NSCLC常见的一种驱动基因。以往，我国NSCLC患者中ALK融合突变患者占比约3%-7%，其中20%-40%的患者在初诊时就已经发生脑转移，且发生率随时间延长而升高，往往预后不佳。直至2011年，第一代ALK抑制剂（ALK-TKI）克唑替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，填补了靶向药物在ALK+NSCLC领域的空白，大大延长了该类患者的生存期。近年来，ALK靶向治疗进展迅速，ALK-TKI已经呈现“三代同堂”的局面，包括一代ALK-TKI克唑替尼，二代ALK-TKI塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼，以及三代ALK-TKI洛拉替尼，使临床治疗选择日益丰富。因此，了解不同ALK-TKI耐药后，如何合理安排后续治疗方案，已成为延长患者生存的关键。克唑替尼的获得性耐药主要是以药物通过血脑屏障能力较差的药理学耐药（65%）为主，其次是ALK二次突变（20%）、扩增（6%-18%）和旁路激活（15%）。当克唑替尼发生耐药可以通过序贯血脑屏障穿透能力较强的后代TKI或加入局部治疗配合应对。
NCCN指南推荐当ALK+NCSCL患者仅影像学进展，无症状表现时，可考虑使用局部治疗，如：定向消融放疗或手术；当ALK+NCSCL患者有症状表现时，则需根据病灶转移部位，选择对应的后续治疗。具体情况如下图5所示。
ASCEND-5研究评估了既往接受克唑替尼和化疗失败的ALK阳性NSCLC患者中，塞瑞替尼的疗效及安全性，研究结果表明塞瑞替尼组的盲化IRC评估的PFS优于化疗组（5.4个月vs1.6个月，P<0.0001），ORR也优于化疗组，但OS无明显差异。并且ASCEND-8研究评估了赛瑞替尼450mg随餐服用的疗效和脑转移人群数据的疗效和安全性。该研究中位随访为37.65个月，结果显示，450mg随餐组和750mg空腹组在盲法独立审查委员会（BIRC）的评估下，所有患者的ORR和疾病控制率（DCR）整体一致，塞瑞替尼750mg空腹组DoR为17.9个月（95%CI：12.5-NE），450mg随餐组的DoR则为还未达到（95%CI：14.5-NE）。对于不同基线脑转移状态下的ORR评估结果显示，塞瑞替尼450mg随餐组无论基线是否有脑转移，均获得很好的缓解率，尤其是在基线存在脑转移的ALK阳性NSCLC患者中表现更优。除此之外，阿来替尼作为第二代ALK-TKI药物，可高度选择性抑制ALK，ALEX研究表明接受阿来替尼治疗的患者PFS高达34.8个月，5年OS达62.5%（95%CI：54.3%-70.8%），为患者带来了显著的生存获益。与此同时在脑转移患者的治疗上，阿来替尼也展现了强劲实力，阿来替尼治疗基线伴脑转移患者的中位PFS为25.4个月（95%CI：9.2-NE），相比一代药物有明显提升，安全性也较为可控。NCCN指南推荐洛拉替尼、系统治疗是二代ALK TKI耐药后的主要选择，根据ALK+ NSCLC二代TKI耐药后不同临床进展，治疗方案如下图所示（图6）。
洛拉替尼为第三代ALK TKI药物，具有更强的抗肿瘤疗效、抗耐药疗效和中枢神经系统（CNS）穿透性，因此，洛拉替尼对颅内转移灶可起到治疗和预防的双重作用。CROWN研究表明，对于有基线伴脑转移患者，洛拉替尼与克唑替尼相比能有效延缓中枢神经进展（NE vs 7.2个月），颅内客观缓解率（ORR）可达83.3%（克唑替尼组为23.1%）；在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼一线治疗3年无颅内进展率高达99.1%，而克唑替尼组为49.8%。并且2020年ASCO会议上，报道了一种新型ALK抑制剂（TQ-B3139），对ALK、ROS1和c-MET靶点NSCLC患者中的治疗效果，证明了TQ-B3139的具有较好的疗效和安全性。小结：ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，通过各代靶向药物的治疗，ALK NSCLC已趋近于“慢病化”管理。在实际临床治疗选择中，应综合考虑多方面因素、如疗效、耐药机制等，从而制定精准化治疗。
[1]Byoung Chul Cho, Dong-Wan Kim, Scott Laurie, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib 450-mg Fed vs 750-mg Fasted in Patients With ALK+ NSCLC: Final Report of the ASCEND-8 Study. 2020 WCLC Abs P84.05.[2] Mok T, CamidgeD R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-freesurvival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positivenon-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020,31(8): 1056-1064.*文中病例仅用于专业人士学术交流讨论，如需转载或引用，需征得多方同意。
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