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原文： 翻译：吴玲 河南省儿童医院郑州儿童医院 排版：董光佐 审核：冯璐霏 摘要：自身免疫性脑炎是一种较新的涉及中枢神经系统的免疫介导性疾病，其临床表现多样，从相对轻微或隐匿性的认知障碍到更复杂的伴有难治性癫痫的脑病。由于自身免疫性脑炎具有不同的临床特征，可以模仿多种病理过程，因此对临床医生的诊断提出了挑战。这些患者的影像表现也可能有很大的差异，但识别边缘结构是提示自身免疫性脑炎的特异性发现，这可能提醒临床医生注意可能的诊断并确保迅速和适当的临床检查的关键一步。在这篇文章中，我们回顾了抗体介导的脑炎及其不同的亚型，特别强调了神经影像在诊断工作中的作用。 自身免疫性脑炎是引起精神状态改变的一个新发现的重要原因，直到最近才开始在医学文献中被认识到【1-3】。尽管这种认识有所增加，但它尚未成为大型三级转诊中心之外的一个既定的诊断考虑因素【1-5】。术语“自身免疫性脑炎”通常指一系列密切相关的疾病过程，具有重叠的临床特征和神经影像表现，但最终通过驱动潜在的免疫介导攻击不同中枢神经结构的特定抗体亚型来区分【6-8】。这种抗体介导的对神经元结构的攻击导致局部炎症反应。因此，临床和影像表现由神经系统内潜在免疫反应的特定位置决定，这导致了很大的变异性。虽然边缘功能障碍是自身免疫性脑炎最一致的单一发现，但根据独特的抗体图谱，可在新皮质、纹状体、菱脑、脊柱和周围神经系统看到不同程度的受累【3、9-12】。此外，某些抗体亚型始终缺乏影像表现，而其他抗体亚型则表现为显著的“边缘外”受累【3、7、13-15】。 尽管最初被认为是相对罕见的，但越来越多的人达成共识，认为自身免疫性脑炎是特发性精神状态改变的一个子集【3-5】。尽管自身免疫性脑炎越来越被认为是精神状态改变的罕见原因，但自身免疫性脑炎仍然是一种排除诊断，在标准诊断评估中经常发现比此更常见的原因。【16，17】然而，更复杂精神状态改变的表现可能呈现出不典型的特征，而非简单测试后即明确病因【16，17】。在这些情况下，放射科医生识别自身免疫性脑炎是通过确保及时和适当的临床检查来优化临床诊断的第一步，包括使用专门的血清/脑脊液抗体组，最终目标是在出现致命并发症之前建立有效的治疗方案。 本文目的是讨论具有自身免疫性脑炎(即抗体介导的脑部炎症)特征的免疫介导的中枢神经系统疾病的亚型，为放射科医生了解相关的神经免疫学提供一个框架，回顾主要抗体亚型，并描述最能提示本诊断的临床和影像特征。 第一、病理生理学：疾病分类模型 抗体介导的中枢神经系统疾病可分为两大类，副肿瘤或非副肿瘤，分别基于潜在的恶性肿瘤的存在或不存在【18-20】。影响中枢神经系统的副肿瘤综合征通常被认为是在癌症中发生的，因为肿瘤细胞和天然的（native）非肿瘤神经元细胞共享的抗原导致抗体介导对先前免疫优先的神经元结构的攻击【2，6-8，19】。最初被认为发生在1%的癌症患者中，最近的数据表明，真实的发病率可能要高得多【3-6】。副肿瘤综合征最常见于小细胞肺癌，但也可见于各种其他癌症，如神经母细胞瘤。睾丸生殖细胞瘤、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、胸腺瘤和卵巢未成熟畸胎瘤【19-22】。 无论病因和抗体谱如何，自身免疫性脑炎明显偏爱边缘系统区域的抗原(图1和图2)。副肿瘤性边缘脑炎是一种影响颞叶和边缘结构的特殊副肿瘤性综合征，1968年由英国神经病理学家Corsellis等人首次描述，在确诊肺癌后，发现进行性记忆丧失患者的内侧颞叶（ in the mesial temporal lobes of patients ）出现炎症后的变化。Kohler等人后来将这些炎性变化与脑部磁共振成像的T2加权高信号变化联系起来。后来，对50名副肿瘤性边缘脑炎患者进行的不同抗体谱的更大规模研究证实了这些特有的神经成像发现，50名患者中有39名(79%)在其颞叶和边缘结构中有类似的T2FLAIR高信号改变【19】。这项由Gultekin等人在2000年进行的研究提出了副肿瘤性边缘脑炎的第一个诊断标准，其中包括：1)短期记忆丧失、癫痫发作或精神症状；2)症状出现到癌症确诊的时间＜4年；3)排除转移、感染、代谢或其他原因；和4)以下之一：炎性脑脊液表现，MRI上的颞叶T2或FLAIR高信号，或颞叶脑电异常【19】。 Tuüzun和Dalmau【27】随后在2007年修改了这些标准，鉴于不断发现的非副肿瘤性自身免疫性脑炎亚型，这些脑炎也显示出明显的边缘受累。 除了副肿瘤与非副肿瘤的分类外，抗体介导的脑炎也可以根据其神经元抗原的位置而被描述为I组或II组(在线表格)，I组抗体针对细胞内抗原，II组抗体针对细胞表面的抗原。这种区别具有临床意义，因为它与治疗反应、与潜在恶性肿瘤的关联以及总体的长期预后有关。 第二、 I组抗体：具有细胞内抗原的自身免疫性脑炎 I组抗体以细胞内神经元抗原为靶标，与潜在的恶性肿瘤关系更密切，当靶向细胞内神经元抗原和肿瘤免疫反应时，激发相同的细胞毒性T细胞机制【1，7，9，29】。 I组抗体也与较差的临床结果有关，其特征是对免疫调节治疗的反应降低，并增加了“不可逆”神经元损伤的发生率，并且通常具有潜在恶性肿瘤的副作用【9，19，21】。与II组抗体相比，I组抗体是自身免疫性脑炎的非特异性临床标记物，也可见于没有副肿瘤综合征的癌症患者【29，30】。 抗HU 抗HU脑炎是最常见的自身免疫性脑炎的 副肿瘤形式，与其他亚型相比预后相对较差，大多数病例(75%)与小细胞肺癌有关【19，31】。抗HU综合征是一种独特的临床表型，抗HU抗体阳性的癌症患者具有副肿瘤性脑脊髓炎、副肿瘤性亚急性感觉神经病和副肿瘤性小脑变性的特征【19，31，32】。虽然抗HU脑炎与癫痫发作的关系不像其他一些主要的自身免疫性脑炎亚型密切，但抗HU脑炎的患者亚群可表现为部分持续性癫痫，这是一种特殊的癫痫发作，特征是显著地累及面部和远端肢体，每隔几秒/分钟复发一次【32，33】。磁共振成像结果与临床特征相关，典型的包括颞叶内侧T2-FLAIR高信号病变，累及小脑和脑干(图1和2)。
图1.抗-Hu脑炎。一位68岁的慢性阻塞性肺病患者，表现为逐渐恶化的记忆缺陷和神志不清，并伴有亚临床发作。MR脑成像显示右侧颞叶内侧(A)T2-FLAIR高信号。FDG-PET显示右侧内侧颞叶病变(B)内有一个高代谢灶。体部PET表现为左肺(E)的高代谢灶，与活检证实的小细胞肺癌一致。患者接受静脉注射免疫球蛋白、口服类固醇和化疗后病情缓解，但大约2.5年后出现记忆力衰退。当时的MR成像(C和D)显示左侧颞叶内侧(白色箭头)出现新的T2-FLAIR高信号，右侧颞叶内侧(白色箭头)体积减少。一个陈旧性的右枕叶梗塞也是偶然发现的。
图2.抗Hu脑炎，Graves眼病。一位63岁女性，患有严重脑病和眼外肌弥漫性增大。脑部磁共振成像显示颞叶内侧(A)、右侧丘脑(B)T2-FLAIR异常高信号，左侧岛叶皮质(B)和右颞叶后叶(B)异常高信号，但在相应的弥散加权像(D)和ADC图(E)上无限制扩散。眼外肌弥漫性对称性增大，导致眼球突出(F)。 抗-Ma／Ta 抗-MA/Ta(MA1/MA2/MA3)脑炎的预后比抗-HU好，并且与年轻男性睾丸肿瘤和老年患者的小细胞肺癌或乳腺癌密切相关【7，9，34，35】。因与年轻男性睾丸肿瘤的相关性如此之强，以至于一些作者建议，如果符合某些诊断标准，并且没有发现其他病因，则对于严重的抗-MA脑炎的难治性病例，对于假定为显微肿瘤的睾丸肿瘤，应行经验性睾丸切除术【36】。根据对38例抗MA脑炎患者的回顾，大多数患者(62%)在被确诊为恶性肿瘤之前就已经有神经系统症状，其中包括边缘、间脑或脑干功能障碍的任何组合【13】。值得注意的是，只有少数患者(26%)有典型的边缘脑炎症状，而大多数脑干受累的患者有眼肌瘫痪(92%)。脑部MRI异常表现常见(74%)，常累及颞叶内侧典型T2-FLAIR高信号病变，累及丘脑和脑干不同部位。虽然不是典型的，但也描述了类似肿瘤或感染的结节状增强。 抗-CV2 抗CV2脑炎是与小细胞肺癌和恶性胸腺瘤相关的一种独特的亚型，在纹状体有明显的T2-FLAIR高信号病变，临床上类似于舞蹈性运动障碍【3，37】。与其他类型的自身免疫性脑炎相比，MR成像特征也不典型，因为它不太明显累及颞叶内侧【3，37】。最重要的是，纹状体通常没有限制扩散或T2-FLAIR高信号病变，这有助于将这种疾病与克雅氏病等普恩疾病区分开来【3，16】。当考虑到这种相对罕见的诊断时，重要的是首先排除更常见的毒素代谢障碍，如高氨血症、一氧化碳中毒和低血糖。 抗-TGIutamic Acid Decarboxylase 谷氨酸脱羧酶(GAD)是一种胞内酶，催化合成中枢神经系统中主要的抑制性神经递质--氨基丁酸。抗谷氨酸脱羧酶抗体是独一无二的，因为它们是一种I组抗体，通常与恶性肿瘤无关，但与其他非肿瘤性自身免疫疾病有关，如1型糖尿病【9，38】。抗谷氨酸脱羧酶抗体亚型可导致一种形式的自身免疫性脑炎，在MRI上有典型的颞叶病变，临床表现为边缘脑炎，加上僵硬综合征的附加特征，并有早期和明显的癫痫发作(图3)。
图3.抗谷氨酸脱羧酶脑炎。患者，61岁女性，临床表现为头痛、轻度神志不清、眼球震颤，无精神病、严重脑病及癫痫发作。脑部磁共振成像显示右侧T2-FLAIR高信号＞左侧海马体(A和B)，右侧＞左侧岛叶皮质(B)，以及双侧扣带回(C和D)的T2-FLAIR高信号。不伴弥散受限、出血及增强后强化（未显示）。 其他I型抗体亚型 双体素抗体最常见于乳腺癌和小细胞肺癌，并伴有僵尸综合征、脊髓病、肌阵挛和脑脊髓炎等相关临床特征【7，39】。RI(抗神经元核抗体2)抗体也最常见于乳腺癌和小细胞肺癌，其特征是脑干脑炎和后阵挛-肌阵挛综合征。卵泡细胞自身抗体最常见于卵巢癌和乳腺癌，具有副肿瘤性小脑变性的特征，但它们也可以表现出自身免疫性脑炎的特征。
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