【原】【综述】脑转移瘤的多学科管理

ICON伽玛刀 2023-01-30 发布于上海

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《Neuro-oncology Advances》 2022年11月 30日在线发表纽约New York Presbyterian Hospital的Alexander Ramos , Alexandra Giantini-Larsen , Susan C Pannullo,等撰写的综述《脑转移瘤的多学科管理。A multidisciplinary management algorithm for brain metastases》（doi: 10.1093/noajnl/vdac176）。

脑转移瘤的发生率仍然是一个管理问题，尽管出现了改善的全身控制和总体生存率。虽然在放射外科时代，通过手术和放射治疗寡转移性疾病(即1-4个脑转移瘤)已经变得相当简单，但对多发性转移性脑部病变患者的管理可能具有挑战性。在这里，我们回顾了现有的证据，并提供了一种脑转移瘤的多学科管理算法，该算法结合了手术、放射治疗和全身治疗的最新进展，同时考虑到了精准医疗指导治疗的最新进展。特别是，我们认为在大多数患者中，全脑放疗可能被省略作为先期治疗。

随着全身疾病控制的改善导致生存率的提高，脑转移瘤的发病率继续增加，文献中估计为9%至17%。最常见的转移到大脑的原发肿瘤是乳腺癌、肺癌和黑色素瘤，预后差异很大，多种预后评分系统已得到描述，都发现在基线表现状态和疾病颅外控制方面最有预后价值。目前的治疗模式集中在通过立体定向放射外科(SRS)、全脑放疗(WBRT)、和手术切除的联合治疗来实现局部控制。

20世纪30年代和50年代，WBRT首次在转移性乳腺癌到中枢神经系统(CNS)的尸检系列中得到描述，用于治疗控制不良的恶性肿瘤患者的症状性脑转移瘤，自那时起一直是治疗的主要手段。正如它的名字所暗示的，辐射剂量被传递到整个大脑。这种区域治疗可以同时治疗有症状和无症状的宏观脑转移瘤，以及微观转移性疾病，如果肿瘤消退，可以暂时逆转神经功能障碍。WBRT的处方剂量通常为30Gy(Gy)，分10次给量。不同剂量和计划的各种试验表明，与这种标准治疗相比，没有明显的优势。与WBRT相比，SRS向特定病变提供集中剂量的辐射，通常在有限的疗程内。虽然在随机试验中通常使用2.5-3厘米的肿瘤大小上限，但较大的肿瘤通常采用放射外科治疗。一般来说，这两种疗法都能有效地控制局部，因为对于特定的组织学，通过添加WBRT，单一疗法和远处脑失效可以减少。

在这里，我们回顾了脑转移瘤的治疗证据，从单发脑瘤到10个或更多的病灶的患者。1-4个脑转移瘤的治疗已得到广泛研究，并在从业者中形成共识，尽管仍存在一些争议。相比之下，>4个肿瘤，尤其是>10个肿瘤的治疗方法大多没有随机试验的指导。管理建议通常由当地的实践模式和现有数据的推断来指导。我们建议，基于现有证据，考虑到显著的副作用负荷，绝大多数患者可以省略WBRT。相反，有>4个肿瘤的患者可以通过观察或SRS对危险病变进行管理。值得注意的是，虽然我们是根据脑转移瘤的数目来组织这篇文章的，但人们也可以根据所治疗的转移的总体积来考虑治疗算法。虽然从理解毒性和预后的角度来看，体积指标是有用的，但我们的观点是，从决策的角度来看，转移瘤数目仍然是有用的和对用户友好的（ remains useful and user-friendly from a decision-making standpoint）。

单个脑转移瘤的管理

目前治疗单发性脑转移瘤的标准是手术切除，然后在切除瘤床上进行放射治疗，以加强局部控制。具有里程碑意义的Patchell研究显示了手术切除的益处，该研究表明，与用于双组的WBRT相比，接受手术切除的单发脑转移瘤患者生存率更高。随后进行的临床试验表明，在切除术的基础上加入WBRT可增强局部疾病控制，尽管对总体生存期没有影响。在一项III期临床试验中，观察了1-3个脑转移瘤完全切除后术后SRS治疗与不放疗的影响，术后接受SRS组12个月局部复发率为72%，而未接受术后放疗的观察组为43%。手术切除后，SRS也不逊于WBRT治疗后对切除瘤腔的SRS治疗优于WBRT，因为辅助WBRT的认知能力下降增加，和生活质量恶化。对于3厘米以下无症状的肿瘤患者，SRS提供了与手术联合术后放疗相当的局部控制。描述了完全切除术后SRS照射切除瘤腔的临床靶体积(CTV)的共识轮廓指南。指南建议在计划和勾画时包括整个手术通道，沿骨瓣下的硬脑膜延伸5至10毫米，如果肿瘤接触静脉窦，沿静脉窦留小于或等于5毫米的边缘对于大型且不能手术的脑转移瘤，分期或分次SRS治疗是一种治疗策略，可为无法进行切除术的个体提供安全有效的局部控制。一项对289例患者的单中心研究发现，与单次分割SRS治疗相比，多次分割SRS治疗(3次每日分割共27 Gy)与改善局部控制(1年91% vs 77%)和降低放射性坏死发生率显著相关。

因此，对于KPS >70的患者，肿瘤2-3厘米，有明显脑水肿症状，我们建议手术切除，然后对切除瘤腔进行SRS治疗，这与广泛接受的指南和1级证据一致。区分因颅内水肿和经治疗可能改善的肿块占位效应导致的不良行为状态与因全身疾病负荷导致的不良行为状态是很重要的。切除的其他获益包括快速停止通常用于减轻脑水肿相关症状的类固醇治疗，并在诊断不确定时获得组织用于组织学诊断或指导靶向治疗。有争议的一点是，术后切除后观察组和接受SRS治疗的患者之间的总体生存率没有显著提高，这增加了仅在切除显性转移瘤后观察的可能性。然而，考虑到单纯手术治疗的患者局部复发的可能性较大，我们更倾向于术后放疗。

对2-4个脑转移瘤的管理

与单发转移瘤相比，尚不明确手术治疗2-4个转移瘤的作用。小型观察性研究提示对多发性转移瘤的切除和积极治疗是有益的，特别是对于基线状态良好和颅外疾病控制良好的患者。随着系统治疗的进步，提高总体生存期，控制寡转移性脑疾病越来越重要。我们建议对2-4个肿瘤患者的显性转移瘤或有症状转移瘤进行手术切除，然后对切除瘤腔及剩余病变进行术后SRS治疗。

在过去十年中，对2-4个转移瘤的最佳放射治疗一直是多个大型随机试验的主题，其中38项研究了WBRT与SRS结合以获得最佳控制的主题。在一项评估SRS治疗是否可以不使用WBRT的随机对照试验(RCT)中，132例患者被分配到单独SRS组和SRS联合WBRT组。而两组的中位总体生存期无统计学差异(P =0.42;WBRT + SRS7.5个月 vs 单独SRS8个月)， 12个月时远处进展率有显著差异(P <0.001, WBRT + SRS46.8% , SRS单独76.4% )。另一项RCT比较了1-3个脑转移瘤的手术切除与SRS治疗后观察或WBRT。359例患者被分配到不同的队列(仅切除术，仅SRS，切除后WBRT, SRS后WBRT)。SRS组199例，其中99例接受SRS后WBRT治疗。再次发现WBRT的添加可降低颅内复发率，但对功能独立的持续时间或总生存期没有影响SRS后分配到观察组的患者如果发现复发，仍可接受挽救性SRS或WBRT;大约30%-40%的患者是这种情况。总的来说，这使得作者得出结论，WBRT可以在频繁监测复发的情况下被抑制。

在这一领域的进一步研究集中在认知功能作为主要结果。Chang等将患者随机分为SRS + WBRT组和单独WBRT组，发现SRS组1年无复发率为27%，WBRT + SRS组为73%。这种好处被接受WBRT的患者记忆功能的显著下降所抵消。此外，仅使用SRS治疗组的总体中位生存期更高，这主要归因于更积极地使用挽救性手术，以及在仅使用SRS组的患者中使用更高的化疗。在最近的一项关于认知结果的研究中，Brown等人专门研究了单独SRS与SRS + WBRT完成后3个月的生活质量和认知结果。SRS + WBRT组的认知能力(定义为基线认知测试的1个标准差)和总体生活质量均有显著下降。同样，单独SRS治疗组远处失效率较高，但对总体生存期无影响。最后，一项研究对1-4个转移瘤患者术后SRS与WBRT的使用进行了探讨;虽然SRS组远处失效和复发率较高，但总体生存期不受影响。然而，WBRT组在生活质量和认知方面都有显著损害。

对这些早期RCT的荟萃分析表明，在年龄小于50岁的患者亚组中，不使用WBRT对远处脑复发率没有显著影响。此外，在该队列中，仅SRS治疗有生存益处。在这个队列中，SRS单独的生存获益被假设是由于WBRT导致的生活质量降低，而对总体疾病控制没有相应的积极影响。

综上所述，这些研究表明，特别是对于预期生存期大于3 - 6个月的患者，由于WBRT有明显的副作用，且总体生存期没有明显改善，应省略WBRT。虽然单独使用SRS会增加颅内进展，但这并不转化为生存劣势。因此，对于不符合手术切除标准的有1-4个转移瘤灶患者，我们建议采用SRS治疗，并在需要时进行密切观察和挽救性照射。

对5-10个脑转移瘤的管理

对大量颅内转移瘤的治疗仍然存在争议，没有随机试验来指导治疗。随着SRS治疗的出现和数据表明使用WBRT治疗寡转移瘤没有显著的生存益处，WBRT的使用一直在下降。然而，在美国，每年仍有大约20万患者接受WBRT。在2009年的一项大型国际放射外科从业者调查中，55%的人认为仅用SRS治疗>5个转移是合理的，相比之下，只有22%的人认为治疗>10个转移瘤是合理的。考虑到WBRT的认知和生活质量副作用，如果可能，最好单独使用SRS治疗。

在日本进行的一项具有里程碑意义的前瞻性多机构试验表明，与2-4个肿瘤相比，SRS不加WBRT治疗5-10个转移瘤的疗效并不差在1194例患者中，455例有1个肿瘤，531例有2-4个肿瘤，208例有5-10个肿瘤。纳入标准为肿瘤最大直径<3 cm，累积肿瘤体积<15 ml, KPS >70或KPS<70;其中颅内疾病是影响他们表现的重要因素。本研究纳入因颅内疾病导致KPS降低的患者，希望治疗后KPS能改善。之前接受过放疗或手术的个体被排除在外。绝大多数患者患有肺癌(76%)。仅使用SRS治疗2-4个和5-10个肿瘤患者的生存期(中位生存期10.8个月)无显著差异。此外，在多发性肿瘤患者中，挽救性治疗、放疗不良事件、神经系统恶化或神经系统死亡的使用没有差异。总的来说，这些数据表明5-10个肿瘤的患者可以与2-4个肿瘤的患者接受类似的治疗;他们的总体生存率相似，他们的最终生存率似乎更依赖于他们的全身疾病控制，因为神经系统死亡率没有差异。

对这项研究潜在的广泛适用性的担忧包括日本患者人群相对同质性和肺癌病例的过度代表性。最近在北美一家医院进行的一项多中心回顾性研究发现，单独使用放射外科治疗5-15个肿瘤有类似的有利证据这项前瞻性试验招募了478名患者;220例为1个，190例为2-5个，68例为5-15个。56%的患者患有肺癌，15%的黑色素瘤和12%的乳腺癌。2-5个或5-15个转移灶组是否需要挽救性治疗或毒性发生率无显著差异。与日本小组研究相比，5-15个转移瘤队列的中位生存期有下降趋势;然而，作者指出，他们没有被选为前期预后因素，65%的患者在SRS治疗时患有进行性颅外疾病。一项更可靠的北美多中心研究回顾性调查了989例接受SRS治疗的1个肿瘤患者，882例接受SRS治疗的2-4个肿瘤患者，212例接受SRS治疗的5-15个脑转移(BM)患者，所代表的癌症为肺癌(41%)，黑色素瘤(27%)，乳腺癌(16%)，其他癌(9%)和肾细胞癌(7%)。脑转移瘤的数目对生存率没有影响。挽救性SRS治疗在2-4个肿瘤患者中更常使用，而挽救性WBRT在5-15个转移瘤组中更常用于进展。两组患者到WBRT的中位时间为4.5个月。总的来说，两组间挽救性治疗的使用没有差异。这项研究的局限性在于没有记录工作表现状况和死亡原因。

继续使用WBRT的一个主要因素是肿瘤亚型。例如，在小细胞肺癌(SCLC)中，WBRT仍然是局限性甚至单发性SCLC的标准治疗方法，因为如果省略WBRT，则考虑到短间隔进展导致总体生存期潜在下降。SCLC脑转移瘤的治疗差异很大，根据临床因素和提供者经验，从单纯化疗到WBRT/海马回避WBRT (HA-WBRT)再到SRS治疗对于有症状的脑转移瘤，WBRT是最常见的一线治疗方法，而对于无症状的脑转移瘤患者，化疗是最常见的一线治疗方法。最近，有文献支持并非所有SCLC患者都有快速进展的CNS疾病，并可能受益于一线SRS。在一项对710例SCLC和脑转移瘤患者的回顾性研究中，与WBRT相比，SRS治疗的生存率没有显著差异。目前有2项临床试验正在探索一线SRS治疗SCLC脑转移瘤。第一项是“小细胞肺癌和1-10个脑转移瘤患者的立体定向放疗:一项单臂II期试验”，目前招募参与者(NCT03391362)，预计初步完成日期为2023年6月30日，研究完成日期为2025年6月30日。患者将在计划MRI的14天内接受SRS治疗，剂量将基于病变的大小。另一项是II期临床试验“立体定向放射外科(SRS)作为有限数目小细胞肺癌脑转移瘤的最终治疗方法”，预计初步研究和研究完成日期为202012月31日。5个或以下的脑转移瘤的患者有资格纳入这项研究。

综合来看，一项前瞻性试验和两项大型回顾性试验表明，对于4-10个脑转移瘤，SRS不加WBRT是安全有效的。指导实践的第一类证据应该很快就能得到;随机试验正在进行中。此外，尽管4-10个肿瘤患者远处脑失效的时间比2-4个肿瘤患者短，但中位生存期或挽救性治疗的使用没有差异。对于表现状态良好且主要症状性转移瘤的患者，对主要病变进行手术治疗后再进行SRSl 是合理的。对于手术无法到达部位的小肿块或肿瘤患者，或无法耐受手术的患者，我们建议对所有病变进行SRS治疗。

对>10个转移瘤的管理

接下来，我们回顾了SRS用于>10个转移瘤的证据，并建议即使在这种患者群体中也可以省略WBRT。在一项针对仅接受SRS治疗的>10个肿瘤患者的最大研究中，Yamamoto等人分析了13年(1998-2011年)在单中心接受SRS治疗而不接受WBRT的2553例患者的结果。患者被分为2组:1-10个转移灶和>10个转移灶。两组间的生存期差异无统计学意义。有>10个肿瘤的患者没有较高的神经系统死亡或恶化率、局部或远处复发率或与SRS相关并发症。影响》10个肿瘤患者生存的因素包括年龄、全身疾病控制和KPS评分。有趣的是，该研究队列中90%的患者死于全身性疾病，这表明全身化疗的进展将与基于SRS治疗的颅内控制相一致，延长生存期。在另一项回顾性研究中，323例在单中心接受SRS治疗的患者。根据肿瘤数量被分为4组:1-5、6-10、11-15和15+个。与其他研究一致，在15+肿瘤组中，SRS域外新远处病变的发生明显更高。SRS治疗后的总体生存期在两组之间没有差异。这些结果与之前的大型队列分析一致，该分析表明，在1855例接受SRS治疗的患者中，只有孤立性转移表现出生存率提高;预后与大于1个的转移瘤数目无关。

一项规模较小的单中心回顾性研究对61个接受SRS治疗>10个转移瘤的患者(806个肿瘤治疗)证明了SRS治疗在这一患者群体中的安全性和有效性重要的是，其中许多人之前有WBRT或SRS，这表明对多种肿瘤的SRS治疗可以被认为是一种挽救性治疗。此外，既往WBRT可预测与辐射相关不良事件的发生，但不能预测既往SRS史。这项研究发现，可控的全身性疾病和高KPS预测生存率的提高，81%的患者报告了局部控制。一项类似的研究对53名在单中心接受治疗的患者(其中42%之前接受过WBRT)进行了研究，发现生存期和肿瘤数目之间没有关联。其他组也发现了类似的结果，报告接受SRS的患者(报告的研究范围为4-6个月)的中位生存期与接受WBRT的患者相当。

重要的是，治疗>10个肿瘤的患者的累计总剂量通常不会达到导致脑组织坏死的毒性水平。利用放射影像学上的脑白质病作为脑毒性的替代，研究表明，累积积分剂量>3焦耳(J)是脑白质变化发展的唯一预测因素，单次分割SRS治疗的这些变化比WBRT少。>3 J的阈值不依赖于治疗的病变数目，但当肿瘤总体积超过25 cc时就达到了。在接受SRS治疗>10个转移瘤的患者中，认知预后尚未得到严格评估，尽管这正在多个开放的III期临床试验中得到积极的检验。

WBRT的一个长期被引用的目的是缓解有大量病变的患者的症状，尽管最近的一项研究对WBRT甚至用于缓解症状提出了质疑QUARTZ试验是唯一直接解决WBRT在广泛转移性非SCLC(NSCLC)治疗中遗漏问题的随机试验。在这项多中心研究中，538例NSCLC患者被随机分为短期WBRT (20 Gy，5次分割)和支持治疗(包括地塞米松)组或单独支持治疗组。这些患者被当地神经外科医生和放射肿瘤学家确定为不适合手术切除或SRS，但尚不清楚对个别病例采用的确切标准。一个潜在的混杂因素是，那些更强壮、预后更好的患者是由他们的肿瘤医生预先选择进行WBRT并进入研究的，这可能会扭曲本试验的结果。因为这是一个姑息治疗的试验，所以没有排除KPS；38%的患者有KPS<70%和63%患有无法控制的颅外疾病。虽然30%的患者有单独的脑转移瘤，但大多数患者有2个或2个以上的肿瘤。值得注意的是，接受WBRT +支持性治疗的患者与单独接受支持性治疗的患者的总体中位生存期相同，但需要注意的是，在接受WBRT +支持性治疗的表现良好的年轻患者中，生存期有所提高。重要的是，该研究检查了生活质量指标和总体生存率，并没有报告神经系统死亡率。

治疗多发性脑转移瘤的最终问题是:在这些患者中，是否可以省略WBRT，而支持选择性SRS和观察。如上所述，越来越多的文献表明，SRS可以在没有WBRT的情况下进行，以实现有效的颅内控制和症状缓解。一个更明确的答案可能即将到来：目前在美国有2个活跃的前瞻性III期试验，直接比较WBRT和SRS单一治疗大于4个和不超过20个转移瘤。NCT01592968已完成招募，预计研究完成日期为2023年9月。NCT03075072目前开放和注册，预计完成日期为2024年。基于目前已有的资料，对于>10个转移灶且表现良好的个体，手术切除显性或症状性病变联合SRS是合理的。如果患者被认为不适合立体定向手术或切除术，姑息性WBRT可被省略，以支持治疗，但<60岁，或KPS>70的患者除外。

脑转移瘤的全身治疗管理

局部放疗和神经外科切除术一直是控制脑转移瘤的主要手段。然而，随着分子突变鉴定和靶向免疫治疗的发展，根据患者的原发癌症、遗传和分子特征以及CNS疾病的负荷，选择适当的渗透CNS的全身药物加入治疗方案。最新的美国临床肿瘤学会/神经肿瘤学会/美国放射肿瘤学会指南支持在精心挑选的患者中使用渗透CNS的全身治疗。在过去的十年中，许多涉及EGFR、ROS1、ALK和BRAF等基因的体细胞驱动突变已成为现代药物开发的目标。FDA批准的治疗肺、乳腺、和黑色素瘤等恶性肿瘤亚群的新靶向药物的爆炸式增长，彻底改变了现代肿瘤医疗的前景(表1)。其中许多药物是小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，在足够的剂量下，对脑转移瘤具有临床活性。

表1。脑转移瘤的靶向治疗和免疫治疗的临床试验选择。

许多脑转移患者在整个治疗过程中可能需要全身治疗和局部脑导向治疗。一般情况下，颅内疾病负担较重的患者首先需要脑定向治疗。然而，对于无症状脑转移、小体积中枢神经系统疾病或广泛颅外疾病的患者，在脑定向治疗之前进行全身治疗更为合适。一个活跃的研究领域是与放射治疗相关的靶向治疗的时机。例如，在某些病例中，患者有黑色素瘤或ALK重排阳性NSCLC或EGFR突变NSCLC的小无症状脑转移瘤，坚持放疗治疗，以观察系统治疗是否可以控制脑转移，假设密切的症状和影像学监测。最近的一项研究表明，EGFR突变的伴有中枢神经系统转移的NSCLC患者已被证明受益于每天高剂量的奥西替尼160 mg PO（口服），以改善中枢神经系统控制。然而，一项针对EGFR突变NSCLC的脑转移瘤（BM）的多中心研究发现，与SRS或WBRT相比，前期使用TKI与总体生存率显著降低相关。

在当代神经肿瘤学中，CNS渗透剂的最佳转移性肿瘤治疗仍然是最重要的问题之一，临床试验正在进行中。其中一项试验是TROG-OUTRUN研究(NCT03497767)，这是一项II期研究，将患者随机使用Osemertinib单独治疗，然后使用Osemertinib治疗。预计结果将于2024年初揭晓。免疫检查点抑制剂通过阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-4)和程序性死亡途径增加对恶性肿瘤的免疫反应这些药物，无论是单药还是双药，或联合化疗和/或放疗，在特定的实体肿瘤恶性肿瘤(主要是黑色素瘤79 - 82和NSCLC83-85)中都表现出令人印象深刻的中枢神经系统疗效(表1)。与靶向药物一样，大多数免疫检查点抑制剂方案在小的、无症状的脑转移瘤患者中疾病控制率最高。此外，免疫疗法通常会在中枢神经系统中引发强烈的炎症反应，从而导致血管源性水肿和放射性坏死或与治疗相关影像学改变的风险增加，并伴随有较大症状性转移的患者症状负荷增加的风险。因此，为了获得更好的中枢神经系统控制，通常采用预先手术切除或放疗和免疫治疗联合治疗。目前，免疫疗法与SRS联合用于治疗脑部疾病的潜在协同效应引起了极大的兴趣，多项试验正在进行中。

越来越多的证据表明，靶向药物和免疫疗法与多种肿瘤类型的放射治疗具有协同效应。88-90一项关于对黑色素瘤脑转移进行免疫治疗的研究发现，与相隔4周以上的治疗相比，在SRS后4周内进行免疫治疗，肿瘤体积显著百分比减少。另一项荟萃分析6项研究分析HER-2阳性乳腺癌脑转移瘤患者，除了放射治疗外，还接受靶向药物拉帕替尼，结果显示局部控制增强迫切需要临床试验来研究SRS与靶向药物和免疫疗法结合的时机。

靶向治疗和免疫治疗的未来应用方向依赖于了解肿瘤的进化、环境以及原发肿瘤和转移性疾病之间分子谱的差异。脑转移瘤和原发肿瘤之间的遗传差异可能导致中枢神经系统疾病对靶向药物的反应降低。在一项对86个匹配的原发肿瘤和脑转移瘤的分析中，分支进化导致53%的脑转移瘤具有临床有用的突变，而不存在于原发恶性肿瘤中。重要的是，这些脑转移瘤虽然在基因组上经常与原发肿瘤不同，但与其他脑转移相似。最近对转移到大脑的肺癌的深度测序揭示了小分子可靶向的转移特异性基因突变。因此，通过手术病理或循环肿瘤细胞分析确认脑转移瘤的遗传特征，可以提供重要的治疗数据。需要进一步的工作来评估在脑转移中发现的可操作突变的频率，以及候选药物是否可以安全地添加到现有的全身治疗中，而没有令人望而却步的毒性。在基于基因突变的靶向治疗时代，活检进行病理分析或通过脑脊液中循环的游离DNA进行诊断，对于帮助指导这些病变的管理越来越重要。

管理算法

在这里，我们将本文综述中提供的数据浓缩为治疗算法，以帮助指导临床决策(图1)。这些决策途径的目标是同时最大化肿瘤疗效和患者生活质量。后者的实现方式是在适当的情况下进行手术切除，在可能的情况下采用靶向治疗，并尽量减少对有症状病变或“危险”病变的放疗。虽然“有风险”的定义本身是主观的，但有经验的医生直观地了解病变当前的大小、未来的生长或脑水肿可能导致未来的神经后遗症。多模式方法通常用于转移瘤的治疗，结合切除术、靶向治疗、免疫治疗和/或放疗。再次，对于一般表现状况合理、症状性病变较大的患者，应给予手术以缓解肿块占位效应和减少类固醇依赖。此外，在我们的医院经验中，系统治疗在2-3厘米以上的实质性脑转移瘤往往效果不佳。对于小体积的寡转移性疾病，考虑到目前的证据和高效的放射外科清除，我们倾向于对所有病变进行明确的治疗。另一方面，对于CNS渗透剂选项和5个无症状病变的患者，在提供放射外科治疗前试用全身治疗是合理的，或者在技术可行的情况下继续进行SRS治疗，然后进行系统性治疗，因为两种方法都有优势。无论采用何种方法，新的数据都支持放疗与靶向治疗或免疫治疗之间的短时间间隔。

图1。指导脑转移瘤治疗临床决策的治疗算法。

WBRT的持续发展

虽然针对多靶点的SRS治疗越来越多地用于三级癌症医疗中心的脑转移瘤治疗，但这可能并不适用于所有环境，特别是在低级资源中心。此外，对于播散性软脑膜疾病，WBRT仍然是唯一的放射治疗选择最近的一项II期试验。甚至表明，与仅对病变区域进行传统的光子辐射相比，对整个神经轴进行质子辐射可提供更好的无进展生存期(PFS)和总体生存期。一个活跃的研究领域集中在废除WBRT的负面影响。最初的努力集中在使用WBRT时给予的神经保护药物美金刚。在一项安慰剂对照试验中，使用美金刚对24周时延迟回忆的主要神经认知终点没有显示出统计学上的显著影响。一个混杂因素可能是由于试验期间病人的死亡率。然而，该药物确实有良好的副作用，并确实减缓了认知能力下降的速度，使其成为接受WBRT患者的合理辅助药物。

最有希望实现减少伤害的目标的进展是HA-WBRT的使用，其基础是保护海马亚颗粒区的成人神经源性生态位。虽然这种神经源性生态位在啮齿动物中得到了很好的研究，但它与成人生物学的相关性仍然存在争议。然而，HA-WBRT的策略得到了海马剂量测定与接受放疗患者认知能力下降相关的观察的支持，特别是延迟和立即单词回忆HA-WBRT7的II期试验招募了113名患者，其中42名达到了4个月的终点。此外，使用言语学习/延迟回忆的测量，受试者表现出比基线平均下降7%，而历史对照组则为30%。这些有希望的结果导致了一项III期研究，该研究将518名患者随机分为带美金刚的WBRT和带美金刚的HA-WBRT;HA-WBRT组认知功能衰竭的总体风险显著降低(风险比:0.74)。在6个月时，HA-WBRT组患者的客观和主观认知症状显著减少，对总体生存期或PFS无影响。在一项正在进行的III期临床试验中，将这种优化的HA-WBRT和美金刚方案与5 - 15个转移瘤的SRS治疗进行比较，该临床试验名为“SRS与海马回避型WBRT (HA-WBRT) +美金刚治疗5个或5个以上脑转移瘤的III期试验”(临床试验标识号:NCT03550391)。另一项临床试验“SRS与HA-WBRT治疗10例或更少的小细胞肺癌脑转移的III期试验”目前正在招募参与者，以确定SRS与HA-WBRT在预防记忆丧失和思考能力方面是否存在差异。

如前所述，大多数多发性脑转移瘤患者将死于全身性疾病，而不是死于颅内疾病。在此基础上，我们更倾向于采用SRS而非WBRT治疗无上限的多发性颅内转移瘤。虽然SRS对转移的远处控制较差，但这并不能转化为生存益处。患者很可能会在远处脑转移失效之前死于全身性疾病，这对总体生存率有显著影响。虽然上述概括适用于大多数人，但仍有一小部分患者将死于颅内疾病进展。对于这一人群，讨论挽救性放疗与支持性治疗可能是合适的，工作的目的是确定哪些患者有遭受神经死亡的风险。对于通过SRS继续进展的个体，挽救性WBRT被认为是一种治疗选择。一项关于初次SRS后需要挽救性放疗的回顾性研究发现，只有27%的患者需要挽救性治疗，在需要再治疗之前，放射PFS的平均时间为6个月。在局部失效后的挽救性治疗选择方面，挽救性SRS治疗已被发现是安全有效的，尽管与放射性坏死率增加有关。抢救性SRS与WBRT治疗局部颅内失效仍是一个悬而未决的问题。然而，最近以摘要形式提交的数据表明，SRS治疗的效果更好，一项旨在解决这一问题的前瞻性试验正在进行中。目前正在研究的复发性、既往放疗转移的其他治疗方案包括开颅手术切除伴或不伴再放疗。激光间质热治疗(LITT)和使用同位素(如铯-131)的近距离放疗重复切除。

未来方向和未解问题

SRS相对于手术切除的时机和顺序

目前正在积极研究的一个领域是相对于脑转移瘤切除术，实施SRS治疗的时机和顺序。研究强调了术后早期治疗对局部控制的重要性，研究发现术后SRS治疗后脑转移瘤局部复发的最强预测因子是接受SRS治疗的时机。与手术切除后4周或更早接受SRS治疗的患者相比，手术切除后4周以上接受SRS治疗的患者明显提高了局部无复发生存期。对于术后超过8周接受SRS治疗的患者，与从未接受术后SRS治疗的患者相比，局部复发率无显著差异。

最近，术前SRS治疗的概念已得到探索，并取得了有希望的结果。术前SRS的一个主要好处是手术后放射不再延迟，这可能会有很大的差异，特别是取决于患者的临床过程。此外，术后瘤床的不规则和手术切除时恶性细胞脑脊液播撒在术前SRS治疗中不太受关注。在一项47例脑转移切除术前接受新辅助SRS治疗的患者的研究中，Asher等报道6个月时局部控制率为97.8%，12个月时为85.6%。在一项180例患者的研究中，其中36.7%的患者接受了术前SRS，在术前和术后SRS的总体生存率、局部或远处脑部复发率方面没有显著差异，但术前SRS治疗的软脑膜疾病和有症状的放射性坏死的发生率显著较低。目前，有4项正在进行的临床试验研究术前SRS治疗脑转移瘤。值得注意的是，对于单次分割SRS治疗还是三次分割SRS提供最好的局部控制，在术后背景下没有共识。

其他治疗方案:近距离放疗，LITT和肿瘤治疗领域

在切除瘤腔内使用近距离放射治疗提供了一种替代体外放射治疗的切除术后的放射治疗方法。如上所述，术后SRS治疗最大限度地防止局部复发的时间窗口有限。如果在安排患者术后SRS治疗时有预期的困难，近距离治疗种子是一种安全有效的替代方案。在一项I/II期研究中，24例患者接受手术切除和术中放置铯-131放射性同位素近距离放射治疗，中位随访时间为19.3个月，无局部复发或放射性坏死病例。在对脑转移瘤全切除术后接受SRS治疗和铯-131放射性同位素近距离放射疗法种子治疗的患者进行配对分析时，与SRS相比，近距离放疗种子组的局部复发率显著降低。

LITT采用激光探针热消融靶向转移性疾病相比，近距离放射疗法种子组的局部复发率显著降低。对于脑转移瘤，LITT已用于治疗放射性坏死，以及先前SRS治疗失效的脑转移瘤。目前正在II期单臂临床试验中研究的另一种新型治疗方法是使用Optune-Tumor treatment Fields（Optune肿瘤治疗电场）治疗SCLC脑转移瘤。Optune装置是一种便携式电池供电装置，它通过头盖帽向大脑传递连续的交替电场。

KPS

使用KPS来帮助指导治疗资格应区分由于全身疾病负荷引起的低KPS与脑肿瘤环境下的神经系统恶化，后者更有可能在病变治疗后逆转。例如，在一项具有里程碑意义的前瞻性观察研究中，研究了SRS对5-10个脑转移瘤的疗效，与2-4个相比，将KPS<70的个体颅内疾病患者纳入研究。在使用KPS确定治疗资格之前，应作仔细考虑。

脑转移瘤速度

最近描述的脑转移瘤速度(BMV)是一种试图量化颅内进展和神经系统死亡风险的指标BMV评分的简单计算方法是将初始SRS治疗后新转移瘤的数目除以治疗后的时间，给出治疗失效时转移瘤的测量值/年。在最初的研究中，737例患者被分为低(BMV <4)、中度(4 - 13)和高危(>13)，这些高危组与挽救性WBRT需求和神经系统死亡的发生率较高相关。随后的研究发现，BMV评分及其预后值可有效预测多疗程SRS治疗(最多4次治疗)后的生存。脑转移瘤速度(BMV现在越来越多地用于对患者进行分类，以接受挽救性SRS或WBRT, BMV也被用作即将进行的试验的分层变量。

局限性

虽然我们希望这篇综述和生成的算法是对文献的全面总结，以帮助指导脑转移瘤的治疗，但治疗医生必须考虑到独特的患者因素。随着系统疗法的不断完善，以及有证据支持SRS治疗与此类疗法之间的协同作用，应与原发肿瘤科医生讨论根据原发肿瘤类型，是否同时或分期使用新的靶向分子和免疫疗法。我们关注脑转移瘤的新诊断，而不关注复发、进展或假性进展的治疗。复发性疾病的治疗，包括使用挽救性照辐射与其他方式的比较，是一个积极研究的领域。

结论

考虑到在免疫治疗和靶向化疗时代，由于全身性癌症患者的总体生存率提高，脑转移瘤的致死致残率预计会增加，因此需要一个明确的手术和放射外科治疗这种疾病的算法。孤立性转移瘤的处理很简单，有大量良好的证据:对大的或有症状的肿瘤应行切除术，然后对切除瘤腔进行SRS治疗，以加强局部控制。我们建议对任何表现良好的患者进行手术切除，或因显性转移症状而表现不佳的患者进行手术切除。手术切除可减轻症状，并对因体积过大而无法用SRS治疗的肿块进行颅内控制。关于合理的重复切除次数或应该切除的单个转移灶的数量，没有大量的证据存在。

关于放射外科，迄今为止绝大多数研究表明，SRS对1-4个转移瘤有效且安全，应该比WBRT更受青睐。目前，没有发表的随机试验表明WBRT可以用于5个或5个以上的转移瘤。然而，对SRS单一治疗的大型前瞻性和回顾性研究表明，可以在不影响总体生存期的情况下提前省略WBRT，并且可以避免WBRT的认知副作用。有效的脑转移瘤控制将通过手术切除、放射外科和有效的靶向和免疫调节治疗相结合来实现。虽然关于寡转移性疾病的治疗已经解决了很多问题，但多发性脑转移瘤的治疗仍然是在有效的颅内控制、系统性进展的管理和在经历较长的总体生存期的患者群体中避免认知毒性之间不断发展的平衡。