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原文 翻译：吴玲 河南省儿童医院郑州儿童医院 排版：董光佐 审核：冯璐霏 第三、II组抗体：细胞表面抗原引起的自身免疫性脑炎 II组抗体也是抗体介导性脑炎的一种更特异的临床标记物，治疗后血清抗体滴度的降低与神经功能的改善直接相关【41，42】。第二组抗体通常以突触蛋白为靶标，并可导致受体下调，从而导致与癫痫样活动相关的突触传递改变【9，11，15】。与II组抗体相关的非肿瘤性自身免疫性脑炎的患者可能有潜在的全身性自身免疫性疾病，或者可能在病毒感染或接种疫苗后出现症状，但在许多情况下，尚未确定明确的病因【1，4，11，43】。根据医学文献中“疑似自身免疫性脑炎”或“类固醇反应性边缘脑炎”的病例报告数量，目前的II组抗体名单可能会继续增长，在这些病例中，特定的抗体或恶性肿瘤没有被识别出来，但如果结合典型的临床特征、典型的神经影像表现、经验性治疗反应良好，同时又无其他可信服的诊断时，强烈支持该诊断。 N-甲基D-天冬氨酸受体 O-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎最常见和最具特征性的亚型之一，通常见于与癌症无关的年轻女性和儿童(图4)。该亚型由针对神经元NMDAR的GluN1亚单位的免疫球蛋白G抗体介导，炎性神经元功能障碍最初被认为是可逆的，但如果不治疗，由于长期N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)介导的谷氨酸兴奋毒性引起的炎症，可能会发展为永久性的神经元破坏【9，47，48】。NMDAR脑炎具有典型的进展特征，最初表现为病毒样的前驱症状(发烧、乏力、头痛和食欲不振)，然后是精神症状(焦虑、抑郁、精神分裂症和精神病)，进展到包括颞叶功能障碍(健忘症和癫痫)，最终导致严重的神经功能障碍，包括自主神经功能障碍、肌张力障碍/运动障碍和严重的脑病。 在医学文献中有许多关于患有NMDAR脑炎和没有明确的病史，最初出现的精神症状促使他们进入精神病院，但后来在出现与这种情况相关的更严重的神经功能缺陷后需要转移到重症监护病房【18，20，48，51】。 通过早期诊断和治疗，NMDAR脑炎患者的预后相对较好，在随访检查中，神经影像异常完全消失，可以恢复到基线的功能状态【20，41，49】。已经报道了非副肿瘤性NMDAR脑炎的复发形式，在部分病例中可能需要长期使用类固醇节约剂如利妥昔单抗进行预防【42，48，50】。少数NMDAR脑炎病例可能与恶性肿瘤有关，特别是在老年患者中【20，52，53】。根据一项研究，患有NMDAR脑炎的成年女性中有45%有潜在的卵巢畸胎瘤，但只有9%的年轻女孩有这一发现【53】。这项研究发现，在45岁以上的女性中，23%的女性患的是卵巢癌，而不是畸胎瘤【53】。这一发现突显了对所有自身免疫性脑炎患者进行潜在恶性肿瘤筛查的必要性，无论抗体类型如何，甚至需要考虑对侧或合并肿瘤的可能性，尽管肿瘤被切除，但对治疗反应差【27，49】。NMDAR脑炎是年轻边缘脑炎患者特别重要的诊断，因为加州脑炎项目发现，研究中NMDAR脑炎的年轻患者数量多于任何单一病毒病因的患者【54】。甚至在单纯疱疹病毒性脑炎【55】和拉斯穆森脑炎【56】的患者中也发现了抗NMDAR抗体，这可能会使诊断工作进一步复杂化。 NMDAR脑炎亚型的一个独特特征是，在最初的表现(89%)或后续的脑部磁共振成像(79%)时，它不太可能有相关的神经成像异常【14】。NMDAR脑炎缺乏神经成像结果在医学文献中是一致的，另一项研究报告说，大多数NMDAR脑炎患者(66%)具有正常的脑MR成像结果，其余44%的患者大脑中T2-FLAIR高信号改变的分布和程度有很大差异【53】。认识到这种特定症状和缺乏神经影像表现，特别是当患者表现出典型的脑电结果时，前瞻性地考虑该诊断是至关重要的【57】。 当存在脑MR成像异常时，这些T2FLAIR高信号病变通常可以显示轻微的一过性皮质强化，没有扩散受限或出血(图4)。当没有脑部MR异常时，但临床提示有可能是一种自身免疫性脑炎，脑FDG-PET成像可以被发现，特别是在病程的早期，如果临床怀疑自身免疫性脑炎，PET似乎是一种更敏感的成像技术，可以用于脑MRI表现正常的患者来检测颞叶的异常。
图4：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎。一位32岁女性，以头痛、眩晕和精神错乱为主诉，随后发展为脑病和癫痫。首次出现癫痫发作2周后进行的脑部磁共振成像显示左侧颞叶(A)T2-FLAIR高信号，左侧＞右侧岛叶皮质(B和C)，左侧>右侧扣带回(B-D)，无弥散受限(未显示)、出血(未显示)或增强后强化(未显示)。 电压门控钾通道 电压门控性钾通道(VGKC)脑炎是最常见的2组自身免疫性脑炎的亚型之一，它可表现出典型的边缘脑炎的典型特征，但早期主要表现为药物难治性癫痫，并可进展【24】。在VGKC脑炎患者中，癫痫发作的发展几乎是普遍的，部分原因是边缘结构中的钾通道浓度很高，而这些抗体的致痫潜力进一步得到了支持，即在长期癫痫病史的患者中观察到，高达6%的患者被发现体内具有VGKC自身抗体【59】。目前尚不清楚VGKC抗体是否直接导致神经元功能障碍，独立于癫痫的活动，但越来越多的人达成共识，即VGKC自身免疫的遗传易感性可能是颞叶癫痫发生的独立危险因素。 根据最近对42例VGKC脑炎患者的回顾，大多数(69%)患者在急性情况下(1侧或双侧颞叶内侧T2-FLAIR高信号病变)表现出典型的自身免疫性脑炎的MR影像表现，并在随访影像中发展为中枢性颞叶硬化症的慢性表现的倾向(48%)【24】。部分颞叶内侧病变的患者还表现出扩散受限和增强后强化(21%)，这与颞叶内侧硬化症(66%)的发展高度相关【24】。另一个重要的发现是，VGKC脑炎的“边缘外”受累极其罕见(5%)。VGKC脑炎谱系中的特异性抗体的数量继续增加，现在区分的是针对特定抗原的抗体，如富含亮氨酸的胶质瘤灭活1和二肽基肽酶样蛋白6，它们代表了自身免疫性脑炎的不同亚型，因为这些抗体不与VGKC的KV1神经元抗原结合，而是与其他临床特征不同的蛋白结合。 电压门控钙通道（ⅤGCC）脑炎是一种在妇女和幼儿中描述的相对罕见的亚型，它与II组抗体描述的症状的典型临床进展有关，（病毒前驱症状--神经精神症状--边缘功能障碍--癫痫发作），可有显著的边缘外受累，伴有脑回增强和皮层层状坏死（图5和图6）
图5：抗电压门控钙通道脑炎。患者女，39岁，以左侧无力和左侧视野缺陷为主诉，随后发展为脑病和癫痫。最初的脑部MR成像(A-D)显示右侧顶枕区(A)多灶性T2-FLAIR高信号病变，伴有软脑膜/脑沟强化(B)和轻度皮质受限扩散，在DWI(C)和相应的ADC图(D)皮质下白质内信号增高。34天后(E-H)随访的脑部MR成像显示原始病变处T2-FLAIR高信号(E)减少，皮质板层坏死和点状出血(F)，随后对侧额叶、顶叶和枕叶(E-H)类似的皮质病变的检查逐渐发展。
图6：抗电压门控钙通道小脑炎。一名有自身免疫性肝炎病史的23岁女性患者，出现精神状态改变。初始脑MR成像(A-E)显示双侧小脑半球内T2-FLAIR高信号，第四脑室受压(A和B)，增强后无强化(C)，DWI(D)和相应的ADC图(E)有轻度扩散受限。1个月后的随访扫描(F)显示T2-FLAIR高信号的消退。 r-氨基丁酸受体 γ-氨基丁酸脑炎(GABAR)有两种亚型，其临床特征与VGKC脑炎相似，但不太常见，总体预后较好【3，15，43，66】。2-氨基丁酸受体亚型具有不同的临床特征，其特征是抗-氨基丁酸A-受体或B-受体亚单位【3，15，43，66】。具有γ-氨基丁酸B受体抗体的患者表现为典型的边缘脑炎特征，以早期和频繁的癫痫发作为特征，并伴有一侧或双侧颞叶的T2-FLAIR高信号改变。与大多数其他第二类抗体相比，抗体与癌症的相关性更高，并更常见于小细胞肺癌或肺神经内分泌肿瘤【3，43，66】。这些患者的自身免疫性脑炎通常发生在癌症诊断之前，但对免疫抑制和切除肿瘤的治疗反应良好。带有γ-氨基丁酸A受体的患者也有良好的预后，经过适当的治疗，与癌症无关，而且是独一无二的，因为除了经典的mr成像表现外，这些患者通常还表现出边缘系统外广泛的T2-FLAIR高信号病变【3,15】。 AMPAR (AMPAR)脑炎是一种少见的亚型，其特征是出现亚急性发作的纯精神症状，并在海马区出现T2-FLAIR高信号。与其他细胞表面抗体亚型相比，该亚型与癌症的相关性更高，最常见于患有肺癌、乳腺癌或胸腺肿瘤的女性。 其他II型抗体亚型 抗谷氨酸受体3(GluR3)抗体与拉斯穆森脑炎有关【7】。抗代谢性谷氨酸受体1(MGluR1)抗体在淋巴瘤合并小脑性共济失调的患者中被发现【7】。抗代谢性谷氨酸受体5(MGluR5)抗体与边缘脑炎合并霍奇金淋巴瘤(眼球综合征)有关。抗D2多巴胺受体抗体与基底节脑炎相关的罕见亚型【8】。抗乙醛还原酶1(GlyR1)抗体可在3个相关组中见到，其主要临床特征为强直腿综合征、僵直人综合征或进行性脑脊髓炎伴僵直和肌阵挛。 第四、全身性自身免疫性脑病 系统性自身免疫性疾病的神经精神病学表现，如系统性红斑狼疮，可能是由包括抗磷脂抗体和抗谷氨酸受体抗体的抗体谱所介导的【68】。灾难性抗磷脂抗体综合征是一种疾病，可表现为卒中样症状和整个大脑多灶性点状出血，这在磁化率加权mr成像序列中最常见。有甲状腺功能障碍和抗甲状腺抗体的患者，如Graves病或桥本甲状腺炎，可发展为与其自身免疫性甲状腺疾病相关的脑病，其神经影像表现具有特征性的“迁移性模式”，在磁共振序列成像检查中，大脑不同区域的皮质T2-FLAIR高信号病变(图7)【11，69】。尤其是桥本脑病与自身免疫性脑炎密切相关，因为它有合并脑病、精神症状和癫痫的倾向。桥本脑病的MRI表现通常有更突出的特征：白质脑病(皮质下、脑室周围和深层白质的斑片状和融合性T2FLAIR高信号病变。
图7.桥本脑炎。患者女，41岁，头痛逐渐加重，记忆力减退，无精神病或癫痫发作。脑部磁共振成像(time，0)显示左侧颞叶下部(A)T2-FLAIR高信号，但未见弥散受限(B和C)。脑部磁共振成像(时间21天)显示T2-FLAIR(未显示)病变扩大，未见增强后增强(D)。脑部磁共振成像(时间3个月)显示先前病变(未显示)的分辨率，但右额顶交界处(E)出现类似的T2-FLAIR高信号。随后大约5个月的扫描显示，病变几乎完全消失，在后方有一个新的T2-FLAIR高信号病变(F)。发病后近一年的随访扫描(G和H)显示异常信号完全消失。 第五、总结 自身免疫性脑炎是病因不明的新发精神状态改变患者的重要诊断考虑因素。它包括无数具有共同病理生理学的临床情况(即，针对中枢神经系统结构的抗体)。这两个不同的组(组I，细胞内定向抗体，和组II，细胞表面定向抗体)具有重叠的临床和影像特征。神经影像表现最常累及边缘结构，但也可见累及纹状体、间脑或菱脑组织。尽管有严重的神经精神障碍，但自身免疫性脑炎的一部分患者没有神经影像表现，但血清抗体检测最终仍可确定自身免疫性脑炎的诊断。虽然没有单一的诊断特征可以使这一诊断孤立，但在新发精神状态改变的复杂或非典型病例中，识别某些特点并通过血清学检测确认诊断并及时治疗至关重要。
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