【年度综述】介入呼吸病学年度进展2022

摘要

介入呼吸病学是呼吸系统疾病诊疗不可或缺的基本手段，是现代呼吸病学的重要组成部分。近几年，介入呼吸病学紧跟时代潮流，不断开发、融合各种技术，一方面拓展了介入呼吸病学的应用范围，一方面也向着个体化、精准化的方向发展。本文就2021年10月至2022年9月介入呼吸病学的最新研究进展综述如下。

介入呼吸病学紧跟时代潮流，不断开发、融合各种技术，一方面拓展了介入呼吸病学的应用范围，一方面也向着个体化、精准化的方向发展。本文就2021年10月1日至2022年9月30日介入呼吸病学的最新研究进展综述如下。

一、镇静/镇痛、麻醉技术

支气管镜检查是侵入性手段，患者有一定的痛楚甚至难以耐受，镇静/镇痛和麻醉的使用可提高患者对支气管镜检查的接受度，同时医生操作也可以更顺畅。因此，镇静/镇痛和麻醉是支气管镜诊治过程的一个重要环节^［1］。目前，主要有3种麻醉方法应用于支气管镜检查中，包括：局部麻醉、镇静/镇痛麻醉、全身麻醉^［2］。

对需要麻醉的支气管镜操作，以前多需要在全麻状态下进行，但是随着技术的进展和新的药物出现，越来越多的操作可以在中度镇静，甚至是清醒镇静下进行。局部麻醉不能完全满足所需的镇静要求，故不推荐单独应用局部麻醉行支气管镜检查。局部麻醉的基础上结合镇静、镇痛药物的清醒镇静已成为诊断性支气管镜检查的首选麻醉形式。咪达唑仑、丙泊酚和右美托咪定等药物都越来越多地用于清醒镇静，同时联合应用阿片类镇痛剂，可以提高患者在支气管镜诊疗中的舒适性和接受度^［3］。

（一）局部麻醉

局部麻醉常应用于咽部、喉部、气管和支气管内，以减少局部支气管黏膜刺激、咳嗽和呕吐反射，常用药物为利多卡因。然而，随着医生支气管镜操作技术的日益提高和清醒镇静药物的广泛普及，在深度镇静下进行支气管镜检查时，咽部局部麻醉（local anaesthesia of the pharynx，LAP）是否仍有益处，可能是临床医生所疑惑的一个问题。2021年，1项前瞻性、多中心、单盲的研究显示，在深度镇静下进行支气管镜检查术后的10 min内，接受LAP的患者表现出咳嗽增加的趋势，但差异无统计学意义（累积咳嗽时间：未接受LAP组：48.6 s比接受LAP组：82.8 s，P=0.24）。除此之外，患者的咳嗽频率、耐受性、安全性和围手术期并发症发生率差异均无统计学意义。这些结果提示，在深度镇静下进行支气管镜检查时，对患者使用LAP无额外的益处，并且接受LAP有可能会导致患者咽喉部受刺激，从而引发更多的咳嗽^［4］。

（二）咪达唑仑联合阿片类药物

咪达唑仑作为支气管镜检查的主要镇静药物之一，起效快、半衰期短、具有顺行性遗忘性，可产生良好的镇静作用。但较高剂量的咪达唑仑可能会增加呼吸抑制等不良反应的发生，为了减少咪达唑仑的用量，临床常将咪达唑仑与阿片类药物联合应用。目前临床上常选用咪达唑仑联合芬太尼或舒芬太尼作为清醒镇静支气管镜检查的首选药物。

2022年，Katsurada等^［5］发表了第一个关于咪达唑仑和哌替啶联合用药在支气管镜检查中的随机、单盲、前瞻性研究，共纳入了47例患者接受咪达唑仑/哌替啶联合用药，以及49例患者接受咪达唑仑单独用药。结果显示：相较于单独使用咪达唑仑，咪达唑仑/哌替啶联合清醒镇静可使患者疼痛缓解、镇静水平更深；并且，在支气管镜检查过程中的生命体征和不良事件等客观指标方面也都显示出了较大的改善。这项研究显示了在支气管镜镇静中咪达唑仑和哌替啶联合用药的益处，但需要注意的是该研究为单中心、小样本探索性研究，这一麻醉策略仍需要接受严格的随机对照试验进行验证。

（三）丙泊酚或右美托咪定联合阿片类药物

丙泊酚与瑞芬太尼联合可用于全身麻醉，除此之外，右美托咪定用于支气管镜诊疗的深度镇静或静脉麻醉被认为是一种新兴的支气管镜检查镇静方法，但目前仍未就使用右美托咪定的合适麻醉策略达成共识。2022年，Pertzov等^［6］的1项随机对照试验研究评估比较了右美托咪定与丙泊酚镇静的有效性和安全性，在支气管镜检查期间，有30例患者接受右美托咪定镇静，33例接受丙泊酚镇静；结果显示，与丙泊酚相比，接受右美托咪定镇静的患者未显示出氧饱和度及经皮二氧化碳水平的改善；另外，由于右美托咪定的镇静效果不足，该组患者需要接受更多次的丙泊酚的推注次数，增加了不良事件的发生率、医生和患者的满意度下降。这与之前的观点认为丙泊酚和右美托咪定镇静水平是相似的并不一致。因此，更大样本量、多中心、双盲、随机对照试验可能是未来需要重点关注的问题。

二、介入呼吸病学诊断技术

（一）支气管镜导航技术

支气管镜导航技术是呼吸介入诊疗领域的重要工具，主要包括虚拟支气管镜导航（virtual bronchoscopic navigation，VBN）、电磁导航支气管镜（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB），这两者对肺外周病变的总体诊断率为70%~83%^［7］。尽管导航技术是现阶段经支气管到达肺外周病变较为合适的辅助方法，但其诊断效率尚不理想，易受到多种因素影响。

目前，基于术前静态CT的导航与术中病变的真实位置间的匹配误差，即“CT人体误差（CT-body divergence）”，可能是影响导航技术准确性的重要原因之一。已有研究表明术中患者出现的肺不张会表现为超声图像模糊和病灶移位等，影响对病灶实际位置的判断。而且，肺不张在全身麻醉后早期（5 min内）即可发生，发生频率与麻醉时间和BMI显著相关^［8］。2022年，Salahuddin等^［9］发表了1项关于不同通气策略预防全麻下支气管镜检查中肺不张的多中心随机对照试验，对76例患者随机分组，标准通气策略组（喉罩、100%氧浓度）与预防性通气策略组［气管插管、较低吸入氧浓度、8~10 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa）的呼气末正压通气］，结果表明预防肺不张通气策略可有效地降低术中肺不张的发生率，且安全性良好。

近年开发出来的锥形束CT（cone-beam CT，CBCT）、增强透视等技术，进一步提升了术中对病灶观察的可视化能力，有望提高导航活检的成功率和诊断率。CBCT和增强透视能在术中提供动态变化的影像，呈现支气管镜与目标病灶的关系，有助于实时调整行进路径，成功到达病灶区域。同时，CBCT可围绕患者进行360°旋转，提供气道与病灶的三维成像，这有利于明确活检工具是否已在目标病灶内。Kheir等^［10］开展的1项回顾性研究表明，相较于单独应用ENB，ENB结合CBCT具有更高的诊断率（ENB：51.6%比ENB+CBCT：74.2%），并且多变量分析提示ENB-CBCT在诊断率上具有显著优势（OR=3.4，P<0.05）及相似的安全性。梅奥诊所近期发表的1项初步研究纳入了30例患者，发现同时联合CBCT、增强透视及机器人支气管镜对外周肺病变的总体诊断率可高达93.3%^［11］。同时，术中96.7%（29/30）的目标病灶都可得到实时的透视观察，平均进行过至少1次的术中规划调整，证实了基于术中实时CT进行路径调整的可行性、必要性及整合多种技术的优势。

（二）机器人支气管镜技术（robotic bronchoscopy）

备受关注的机器人支气管镜技术不断成熟，目前主要有Auris Health公司研发的Monarch系统以及用Intuitive Surgical公司研发的Ion系统。

Ion系统搭载了形状感知系统，通过每秒数百次的气道结构测量，为操作者提供实时的位置及形状信息。其前端配置有3.5 mm探头，工作通道为2.0 mm。Simoff等^［12］牵头开展了Ion系统的首个多中心临床研究（PRECIsE），该研究对来自6个临床中心的60例患者的共67个病灶进行了活检，病灶直径在18 mm以内，大部分病灶位于支气管腔外，距离胸膜的中位距离为4.0 mm。病灶活检成功率为97%，中位操作时间66.5 min，无气胸及气道出血发生。2022年，另一个研究回顾了131例Ion机器人支气管镜操作诊断的159个肺部病灶，病灶中位大小1.8 cm，59.1%的病灶位于上叶，66.7%的病灶位于6级支气管以下，导航成功率为98.7%，整体诊断率为81.7%，多因素分析显示，病灶直径>1.8 cm对于诊断效果有显著影响（OR=12.22，95%CI 1.66~90.10），对于原发胸部肿瘤的诊断敏感度及阴性预测值分别为79.8%和72.4%，安全性方面，并发症发生率为3.0%，气胸发生率为1.5%，结果表明Ion系统具有良好的安全性及诊断效能^［13］。梅奥诊所开展的1项回顾性研究表明，相较于传统的CT引导下的经皮肺穿刺活检，Ion系统具有近似的诊断效能（CT 88.4%比机器人87.6%），但Ion系统在安全性方面有明显优势（并发症发生率，CT 17%比机器人4.4%）^［14］。

国产机器人支气管镜技术的研发也紧跟国际潮流。2021年，笔者团队在动物模型中通过在肺外周放置弹簧圈定位及移除的方式探索了国产柔性机器人支气管镜技术的安全性及可行性^［15］，同款产品的全国多中心研究于2022年11月2日启动。2022年3月30日，四川华西医院的李为民教授团队完成了国内首例国产机器人支气管镜的临床试验。

（三）冷冻活检

冷冻活检已经成为介入呼吸病学中重要的活检工具，目前已经应用在支气管腔内、肺实质以及胸膜疾病的诊断中^［16］。所获取标本明显大于临床上常用的活检方式（如活检钳活检、针吸活检），且组织结构相对完整，更有利于病理分析与诊断。

随着径向支气管内超声（R-EBUS）、C臂和支气管镜导航技术的发展，使得活检部位定位的准确度明显提升，经支气管冷冻肺活检（TBCB）在临床上逐步应用。1项将TBCB与R-EBUS和胸部透视技术结合的多中心研究^［17］，证明了经支气管冷冻活检在诊断肺实质病变的安全性和有效性，诊断率可达91%（932/1 024）。

超声引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）样本因存在组织碎片、组织间有空隙、样本量较少、不完整等，对纵隔罕见肿瘤和良性病变诊断难度高，疾病诊断率低。最近冷冻活检在诊断纵隔病变的应用上有了重大突破，在支气管内超声实时引导下进行经支气管纵隔冷冻活检，大大提升了纵隔疾病的诊断率。2021年欧洲呼吸杂志发表的1项研究评估了支气管内超声引导纵隔冷冻活检技术对纵隔病变诊断的价值和安全性^［18］，194例纵隔病变患者先后进行了EBUS-TBNA（TBNA组）和支气管内超声引导冷冻活检（冷冻活检组），其中181例（93.3%）患者可以确诊，冷冻活检组诊断率显著高于TBNA组（91.8%比79.9%，P=0.001）；根据确诊疾病的种类进行亚组分析发现，两种检查方法对普通肺癌患者的诊断率差异无统计学意义（冷冻活检组95.6%比TBNA组94.1%，P=0.58）；对于罕见肿瘤和良性病变，冷冻活检组的诊断率均显著高于TBNA组（分别为：91.7%比25%，P=0.001；80.9%比53.2%，P=0.004）。在安全性方面，术中及随访4周内均未发现严重的并发症。结果显示，支气管内超声引导下经支气管纵隔冷冻活检是一种安全、诊断率高的诊断方法，尤其是对于罕见肿瘤和良性病变，诊断率优于传统EBUS-TBNA。Lancet Respir Med发表的超声实时引导下的纵隔冷冻活检联合EBUS-TBNA的多中心、开放、随机对照临床研究，271例纵隔病变患者随机分配到EBUS-TBNA联合纵隔冷冻活检（联合组）和单独使用EBUS-TBNA（对照组）中，联合冷冻活检的诊断率显著高于对照组单独EBUS-TBNA的诊断率（联合组93%比对照组81%，P=0.003 9）；在肺癌纵隔淋巴结患者中，两组诊断率差异无统计学意义（联合组94%比对照组91%，P=0.42）；而在良性疾病中，联合冷冻活检的诊断率显著高于EBUS-TBNA诊断率（联合组94%比对照组64%，P=0.000 4）^［19］。研究者对联合组134例患者在增加冷冻活检前后的诊断率进一步分析发现，单独应用EBUS-TBNA诊断率为82%（110/134），联合冷冻活检将诊断率提升至94%（126/134），P=0.002 6；在肺癌纵隔淋巴结转移上，增加冷冻活检诊断率无变化（联合冷冻活检99%比EBUS-TBNA 99%）；对于罕见肿瘤，联合冷冻活检可以提高诊断率，但差异无统计学意义（联合冷冻活检76%比EBUS-TBNA 59%，P=0.27）；良性疾病中，联合冷冻活检，诊断率明显提高（联合冷冻活检94%比EBUS-TBNA 67%，P=0.000 9）。两组患者在手术过程和术后4周随访均未报告严重的不良事件。该研究表明在标准EBUS-TBNA的基础上联合纵隔冷冻活检可以显著提高纵隔病变的诊断率，尤其是对于纵隔良性病变，同时也再次证明了纵隔冷冻活检的安全性。需要特别指出的是，这两项非常好的纵隔冷冻活检临床研究是我国陆军军医大学新桥医院范晔教授团队和德国海德堡大学Herth教授团队一起合作完成的。

（四）小气道的评估

光学相干断层扫描成像技术（optical coherence tomography，OCT）是一种实时高分辨成像技术，具有高分辨率、可重复且相对无创等特点，可清楚显示各级气道的组织层次，包括黏膜层、黏膜下层、平滑肌层和软骨层^［20］，其成像与CT和组织学测量具有良好的一致性^［21］。OCT成像导管直径为0.9 mm，且分辨率接近组织病理学水平，在小气道疾病的结构成像和测量中具有独特的优势，对慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘（简称哮喘）等慢性气道疾病的结构重塑与治疗评估有重要价值^［22］。

近期1项OCT研究通过对比不同严重程度哮喘气道结构特征，发现轻度哮喘即已出现气道重塑，且气道重塑程度随着哮喘进展而加重；进而通过OCT动态观察哮喘气道吸入支气管扩张剂后结构形态的变化特点，发现吸入短效β2受体激动剂后中等气道（3~6级支气管）管腔面积的增加与第一秒用力呼气容积（FEV₁）、用力肺活量（FVC）和最大呼气中期流量（MMEF）的改善值显著相关，中等气道的舒张与喘息症状的缓解关系最为密切^［23］。另1项OCT研究观察支气管热成形术（BT）对重症哮喘的疗效，OCT显示BT治疗后，被消融的大中气道以及未被消融的小气道的结构重塑均得以改善，表现为管腔狭窄与管壁增厚程度显著减轻，提示BT治疗重症哮喘可能存在直接和间接的病理生理调控机制^［24］。该研究显示OCT有助于对哮喘气道重塑严重程度及治疗疗效的评估，为未来哮喘疾病管理以及疗效评估提供新的评价指标。

三、介入呼吸病学治疗技术

（一）周围型肺癌介入消融治疗

周围型肺癌介入消融是介入呼吸病学的重要方向，可以采用经皮和经气道路径，经皮消融在国内开展了很长时间，取得了不错的效果及经验，但缺乏前瞻性高质量的临床研究。1项纳入5篇文章、共计22 231例患者的荟萃分析表明，经皮肺结节消融具有与立体定向放疗近似的疗效，在安全性方面也未见显著差异^［25］。

随着各种经气道导航技术的不断发展及优化，经支气管导引技术已基本可以准确到达肺部病灶，近年来，周围型肺癌的经支气管介入消融发展很快。微波消融（microwave ablation）是一种基于磁场的技术，采用频率范围在300 MHz~300 GHz的电磁波对肿瘤细胞产生高温热损伤以诱导凝固性坏死的能量消融方式^［26］。经支气管微波消融是一种新兴的安全有效的肺肿瘤微创治疗方式，受高温和热沉降效应的高阻影响较小，可产生更大、更均匀的消融区^［27］。最近有研究报道ENB引导下经支气管微波消融可显著提高对不能手术的肺肿瘤治疗的准确性、有效性、安全性^{［28, 29］}，结果显示ENB引导下微波消融的可及性和成功率高，肺肿瘤完全消融率可达78.6%，2年局部控制率为71.4%，肿瘤无进展的平均生存时间长达33个月，气胸和咯血发生率分别为6.67%和3.33%，而将来仍需大样本前瞻性随机多中心研究进一步证实经支气管下微波消融在肺肿瘤治疗中的作用。

射频消融（radiofrequency ablation）是基于电流的技术，电子在375~500 kHz的频率下发生分裂并产热，射频导管通过能量传递至靶组织，使局部温度超过60 ℃引起局部凝固性坏死^［30］。前期已有不少研究证实经支气管射频消融周围型肺癌的可行性、安全性及初步的有效性，消融范围也有提高^{［31, 32］}。最近的1项探索性研究^［33］报道EBUS实时引导下双极射频消融对肺癌的短期安全性及消融范围，射频消融消融总能量4、6、8 kJ，平均消融时间分别为13.8、8.4、15.6 min，最大消融直径分别为1.8、2.7、2.6 cm，未发生消融相关术后并发症，提示EBUS引导下的双极射频消融可在实时超声引导下消融肺部肿瘤，可能成为无法耐受手术的肺癌患者的微创治疗手段，仍需要继续探索评估其长期疗效和安全性。

（二）肺血管疾病介入治疗

肺血栓栓塞症（PTE）是肺栓塞最常见的类型，对于患有畸形大面积栓塞、溶栓失败或存在溶栓禁忌证的患者，采用经皮导管介入治疗可以迅速打开阻塞的肺动脉、恢复或改善患者血流动力学指标。FlowTriever系统是一类可用于治疗PTE的机械性取栓设备，其安全性及有效性已得到初步证实，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准^［34］。为进一步验证该系统的安全性及有效性，研究者开展了1项真实世界研究（NCT03761173），目前该研究正在进行中，并就已参加研究的前250例患者发表了1项中期分析，结果表明取栓相关死亡、大出血等主要不良事件的发生率仅为1.2%，术后30 d全因死亡率为0.4%，患者术后血流动力学、症状及心功能都得到了显著改变，与预期基本相符，后续表现仍需关注^［35］。

肺动脉去神经术（pulmonary artery denervation，PADN），是南京市第一医院陈绍良教授发明的肺动脉高压新型治疗手段，通过射频消融破坏肺动脉交感神经，降低肺动脉压力，从而延缓疾病进展。2022年陈绍良教授团队报道了1项多中心、前瞻性、随机、假对照设计的经皮PADN的注册性临床试验的数据结果，共纳入了128例肺动脉高压患者，结果表明相较于假手术组，PADN有效地改善了患者的运动耐量、并显著降低了患者N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，降低患者肺血管阻力、并具有更低的临床恶化率及更高的临床反应满意率^［36］。该研究为PADN的临床应用提供了坚实的循证基础，获得国内外专家的大量支持，并且PADN技术已经获得美国FDA突破性器械认证。

综上所述，2022年度介入呼吸病学研究取得了不少进展，主要集中在支气管镜基础麻醉、经支气管导航技术及影响因素、机器人支气管镜技术、冷冻活检技术在纵隔病变的应用、小气道疾病气道介入评估技术、周围型肺癌的介入消融以及肺血管介入等方面，特别可喜的是，我国学者在介入呼吸病学的工作得到进一步的认可，国内几个原创性的临床研究正在进行中。未来，介入呼吸病学将重点围绕小气道疾病与周围型肺癌两大重点领域，在这些方面的重大临床研究也在推进中，结果值得期待。

参考文献（略）