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引用本文:王姣焦,苏柱泉,李时悦.加强周围型肺癌的介入诊断和治疗[J].国际呼吸杂志,2023,43(3):249-253.DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20221118-01042.  加强周围型肺癌的介入诊断和治疗 王姣焦 苏柱泉 李时悦 广州呼吸健康研究院 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，广州 510120 通信作者：李时悦，Email:lishiyue@188.com   【摘要】肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，约70%为周围型肺癌。早筛查、早诊断及早治疗是提高患者生存期最有效的方法。周围型肺癌的介入诊断和治疗是介入呼吸病学的主战场之一，近年来开发出很多新的诊断和治疗新方法、新技术、新设备，需要充分合理应用，加强和提高介入呼吸病学在周围型肺癌诊疗的适应范围和效率。 【关键词】肺肿瘤；介入；诊断；治疗 基金项目：国家自然科学基金(92048203)；呼吸疾病再生医学创新团队(2021KCXTD028)    肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，且逐年上升趋势，严重威胁人民的健康［1］，其中约70%为周围型肺癌［2］。综合分析2000-2009年几项较大规模的统计结果显示，我国非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者Ⅰ期5年生存率约为70%，Ⅱ期约为50%，Ⅲ期约为15%，Ⅳ期约为5%［3］，这说明患者确诊时的分期与其预后显著相关。因此，早筛查、早诊断及早治疗是提高肺癌患者生存期最有效的方法。随着介入技术的不断发展，中央型肺癌经支气管镜介入诊断和处理已基本满足临床需要。周围型肺癌由于其解剖的特点，介入呼吸病学现有的技术尚未能很好解决其诊断和治疗的需要，而周围型肺癌的高发病率及患者需求，决定了周围型肺癌的介入诊断和治疗是目前肺癌诊断的热点和难点，也是介入呼吸病学的主战场之一。因此，需要一方面开发新技术、新方法，同时也需要充分合理利用、整合、优化现有的各种技术，加强和提高周围型肺癌的介入诊断和治疗水平。 一、介入平台建设 从支气管镜检查技术发展起来的介入呼吸病学，面临着更多的任务和要求。从中央气道的诊断和治疗，逐步拓展至胸膜、纵隔、小气道和肺外周，由于这些部位常规支气管镜不能直接到达，这就需要借助新的技术、新的方法和新的设备进行诊断。对肺外周病变，精准导航和准确定位是诊疗的基本保障。 （一）锥形束CT(cone-beam computed tomography，CBCT) CBCT，又称C臂CT、血管造影CT等，是基于C臂X光旋转扫描和三维重建而进行容积成像的一种新技术，可以实现与多层螺旋CT类似的容积成像，可以进行正位、侧位、轴位等多方位重建，接近CT的图像。由于CBCT可在介入诊疗中实时三维成像，具有较好的特异度和敏感度，可为介入诊疗提供术中实时的病灶信息及取材或治疗器具是否位于病灶位置，而且不太影响介入操作，因此成为近年来呼吸介入备受重视的设备［4］。Kheir等［5］开展的一项回顾性研究表明，相较于单独应用电磁导航支气管镜（electromagnetic navigational bronchoscopy,ENB），ENB结合CBCT具有更高的诊断率(ENB:51.6%比ENB-CBCT:74.2%)，并且多变量分析提示ENB-CBCT在诊断率上具有显著优势（OR=3.40,P＜0.05）及相似的安全性。机器人辅助支气管镜技术发展很快，梅奥诊所近期发表了一项初步研究，纳入30例患者，同时联合CBCT、机器人辅助支气管镜对肺外周病变的总体诊断率可高达93.3%，基于CBCT的影像信息术中平均进行过至少一次规划调整，96.7%（29/30）的目标病灶可得到实时的透视观察，证实了基于术中实时CBCT进行路径调整的可行性、必要性及整合多种技术的优势［6］。 （二）径向支气管内超声(radial endobronchial ultrasound,R-EBUS) R-EBUS通过旋转其转子探头可对邻近4 cm范围内的组织结构进行360°扫描二维成像，是目前最简单、最实用的确认病灶的工具。R-EBUS定位后需将超声探头撤出，再将活检钳通过操作孔道送入到原先定位的位置进行活检，此过程可能使活检工具移位，导致活检失败。引导鞘管（guide sheath,GS）则在一定程度上确保活检工具位于病变内，可反复精确取样，提高诊断率，并有压迫止血的作用。meta分析显示，R-EBUS对周围型肺癌诊断的敏感度和特异度分别为72%和99%，气胸发生率仅为0.7%［7］。 （三）导航气管镜 虚拟导航支气管镜(virtual bronchoscopic navigation,VNB)是术前利用CT扫描图像规划出通往病灶的理想路径，术中引导支气管镜抵达病灶。meta分析显示，VNB对肺外周病变的总体诊断率为74.2%，对于直径≤2.0 cm的病变，VNB的诊断率优于非VNB［8］。VNB术中不能对导航错误进行实时调整，不能实时反馈支气管镜的位置。ENB克服了这一限制。ENB也是术前利用CT扫描图像创建通往病灶的理想路径（类似VNB），但术中通过电磁定位技术实时将支气管镜引导至目标病灶。目前规模最大的多中心、前瞻性研究结果显示，ENB的总体诊断率为67.8%，其中诊断恶性肿瘤的敏感度为62.6%，气胸和出血发生率分别为4.7%和2.7%［9］。荟萃分析显示与VNB相比，ENB提升了对肺结节诊断的特异度，但敏感度差异不大［10］。VNB和ENB能提供到达靶病变的理想路径，缩短操作时间。 （四）机器人支气管镜 与传统支气管镜相比，机器人支气管镜的直径更细，能够进入更远端的支气管，具有更好的可视性、稳定性和灵活性，同时具有导航支气管镜功能，有望提高周围型肺癌的诊断率，减少操作时间。目前机器人支气管镜有Auris Monarch和Intuitive Ion两个平台。Auris Monarch平台的机器人支气管镜是基于电磁引导，支气管镜的外径为4.2 mm，工作通道为2.1 mm。Intuitive Ion平台的机器人支气管镜是基于形状传感技术，支气管镜的外径为3.5 mm，工作通道为2.0 mm。两个平台的试点研究显示导航成功率96%～98%，诊断率74%～81%，并发症为3%左右［11-12］。 （五）增强透视(augmented fluoroscopy,AF) AF又称透视融合，是利用术前CT图像生成的肺部三维结构图，提取结节的数据，术中与实时的透视图像进行匹配，在透视图像上标记出引导路径和活检目标，从而引导活检工具到达靶点。AF可以在实时透视图像上清晰显示传统透视无法显示的病灶，有助于周围型肺癌的准确定位，有望提高诊断率。2021年，Cicenia等［13］发表了第一个评估Lung Vision平台引导下对肺外周结节的定位成功率和诊断率的前瞻性、多中心研究，共纳入55例患者，进行了57次AF引导下活检，结果显示结节定位成功率为93.0%，基于快速现场评估手术当天的诊断率为75.4%。 此外，还有周围型肺癌介入消融治疗设备以及相关的配套仪器。因此，随着专业的发展，原来的支气管镜室的空间及配置已不满足现有介入呼吸病学发展的需要，当前趋势是呼吸介入室、复合（hybrid）介入手术室。有条件的单位应建立包括可以开展经气道、血管、经皮、食道介入手术的复合多功能介入手术室，设备方面包括定位设备如CBCT、CT、超声等，设计要同时考虑安排相关设备如内镜、导航设备、介入治疗设备等，有机安排操作、设备区间，这些内容在《国际呼吸杂志》2023年第3期中有专题介绍。 二、导航技术及影响因素 导航技术是周围型肺癌诊疗的关键技术之一，通过二十多年来的不断发展，从原来的虚拟导航到各种功能强大的如电磁导航、光学导航、4D导航等，虽然新的导航系统采用了最新的高科技技术，但其整体诊断效率不太理想。一篇荟萃分析报道显示，VNB和ENB对肺外周病变的总体诊断率为70%～83%［10］。这也说明，各种导航支气管镜可以从规划上制订出理想的路径，但在实际操作上，还有很多的影响因素需要考虑并加以解决。 呼吸运动及麻醉时肺容积的变化是影响导航技术效率的重要因素，其他如活检方式（活检钳、针吸、冷冻）等也是值得重视的因素。有研究显示，有46%的肺小结节移动度大于自身体积，特别是位于下肺部病变呼吸时移动度更明显［14］。针对呼吸运动研发出呼吸门控技术、术中实时可视化等解决方案。如CBCT可以进行术中扫描，清楚地显示病灶以及取材（治疗）器具是否在病灶中。有研究报道，全身麻醉后有约89%患者出现至少一个肺段发生肺不张［15］。进一步研究指出，全身麻醉时，采用预防肺不张通气策略［气管插管通气、低吸入氧浓度（fraction of inspiration O2,FiO2）、8～10 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)呼气末正压］时仅有28.9%的患者出现肺不张，显著低于标准通气策略（喉罩通气、100% FiO2、无呼气末正压；84.2%，P＜0.001）［16］。 因此，临床上对周围型肺癌进行诊疗应用导航技术时，除了选择合适的导航技术外，另一个需要重视的就是导航的影响因素及解决方案。值得提出的是，目前应用的各种导航系统需要昂贵的设备和耗材，且需要相关的配套设备，对大多数医院来说难以承担。简易、适宜、经济的导航技术是大多数基层医院的需求，笔者团队报道了一种数值化标记人工画图法的简易导航技术，基于这种简易的手绘图导航方法对肺外周病变的诊断阳性率与基于虚拟导航的诊断阳性率差异无统计学意义（75.00% 比 61.90%,P=0.257），并且花费的时间更短［17］。 三、介入消融治疗 肺癌介入消融治疗是呼吸介入学界需要特别重视的领域。经皮介入消融治疗肺癌在国内开展了很长时间，也取得了不错的效果及经验，但缺乏前瞻性高质量的临床研究。经支气管镜介入消融开展时间不短，但进展缓慢，主要有两方面的限制，一方面是如何精准到达肺外周病变，另一方面是如何选择合适有效的消融技术。近年来介入呼吸病学已在这两方面取得了进展，通过上述各种导航技术及定位设备，目前临床上已基本可以经支气管准确到达肺外周病变并通过超声或影像学证实，当然还需要进一步改进和完善。 (一)射频消融(radiofrequency ablation，RFA) RFA为经典的消融技术，是电子在375～500 kHz的频率下发生分裂并产热，射频导管通过能量传递至靶组织，使局部温度超过60 ℃引起凝固性坏死。前期研究已证实经支气管镜RFA治疗周围型肺癌的可行性、安全性，但由于肺泡含气的解剖特点，以及常规RFA局部温度过高容易形成焦痂，影响温度的传输，使消融范围偏小影响治疗效果。近年来研究出不少针对肺部结构增加RFA范围的设备［18-19］，笔者团队联合企业一起研发出一种新型的RFA系统，动物实验证实其可行性、安全性，消融范围可达3 cm左右［20］。并采用这种新的RFA系统在国内完成了前瞻性、多中心、单组目标值的临床研究，结果值得期待。 (二）微波消融（microwave ablation，MWA） 近年来应用较多的另一种技术是MWA。MWA是一种基于磁场的技术，采用频率范围在300 MHz～300 GHz之间的电磁波对肿瘤细胞产生高温热损伤以诱导凝固性坏死的能量消融方式，受高温和热沉降效应的高阻影响较小，可产生更大更均匀的消融区，亦适用于较大血管结构周围的肿瘤消融。MWA对原发性和转移性肿瘤、早期和晚期肺癌均有效［21-23］，可消灭残留肿瘤细胞、减少局部复发，达到延长生存时间、改善生活质量的目的。最近有研究报道ENB引导下经支气管镜WMA治疗不能手术的周围型肺癌，结果显示肿瘤完全消融率可达78.6%，2年局部控制率为71.4%，肿瘤无进展的平均生存时间长达33个月，气胸和咯血发生率分别为6.67%和3.33%［24-25］。 (三)热蒸汽消融(bronchoscopic thermal vapour ablation,BTVA) BTVA是将高温的水蒸气灌注到目标病灶的近端支气管，然后水蒸气经支气管传送到远端目标病灶，从而引起炎症、肺不张及缺血坏死以达到消融肿瘤的目的。BTVA只需准确判断病灶所在的亚段支气管，不需要精确定位病灶的位置。Steinfort等［26］对6例周围型肺癌患者进行支气管镜下BTVA治疗，患者耐受性良好，其中5例患者随后进行了手术切除，组织学结果显示消融区的热损伤界限清晰，足够的热剂量可使消融区的组织发生均匀坏死。该技术目前处于临床试验阶段。 (四)光动力治疗(photodynamic therapy, PDT) PDT是给患者静脉注射在肿瘤组织中保持高浓度和长时间停留的光敏剂，当光敏剂从正常组织中清除后，再以特定波长的激光激发肿瘤组织内的光敏剂，从而导致肿瘤细胞坏死。以往经支气管镜PDT主要用于治疗中央或支气管内肺癌。近年来，导航技术的发展，以及新的激光装置和新的光敏剂出现，为PDT开辟了治疗周围型肺癌的前景。Usuda等［27］在GS固定、R-EBUS和胸部X线确认下用新的激光探针和第二代光敏剂（他拉泊芬纳）经支气管镜治疗7例ⅠA期周围型肺癌患者，术后2周和3个月的评估显示患者无不良反应发生，术后6个月的评估显示3例患者完全缓解，4例患者临床稳定。 目前针对周围型肺癌其他消融技术如冷冻消融［28］、激光消融［29］、近距离放射治疗及脉冲场效应等也正在研发中，可为后续的局部消融治疗提供更多的选择。同时，局部消融治疗还可以联合系统性化疗或者放疗，提高患者的总生存期和无进展生存期［30-31］。并且，局部消融治疗使肿瘤组织发生变性、坏死，也引起肿瘤抗原的释放，刺激机体免疫反应，与免疫治疗具有协同作用［32］。 综上所述，肺癌作为常见病，也是位于死亡原因首位的呼吸系统疾病，必然是呼吸介入病学的主战场之一。随着周围型肺癌成为主要类型，周围型肺癌的介入治疗应该成为重点方向。在各种技术的基础上，重点推进介入技术平台的构建、导航技术的整合优化、局部消融技术研发，以及在局部治疗的基础上综合治疗、前瞻性临床研究等方面的工作。周围型肺癌的介入治疗，是临床的需求，是介入呼吸病学发展的动力，也是介入呼吸病学从小众专科发展为强专科、大专科的重要方向。 参考文献略 |
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