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在世界范围内，酒精每年可能导致约300万人死亡，其中40万人死于癌症。随着酒精消费量的增加，特别是在中国等快速发展中国家，迫切需要了解酒精如何影响不同人群的疾病风险。  来自西方国家的研究已经明确表明，酒精是导致头颈部、食道癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌的非常重要的危险因素。但是，很难确定酒精是否直接导致癌症，或者是否与可能产生其他混杂因素(如吸烟和饮食)有关。目前还不清楚酒精是否与肺癌和胃癌等其他类型的癌症有关。  为了解决这些未知的问题，来自牛津人口健康、北京大学和北京中国医学科学院(Oxford Population Health, Peking University and the Chinese Academy of Medical Sciences)的研究人员使用了一种遗传学方法，通过调查亚洲人群中与饮酒量有关的基因变异。研究结果发表在近日的《国际癌症杂志》“International Journal of Cancer” 。 在中国人和其他东亚人群中，有两种常见的基因变异(等位基因)降低了酒精耐受性，并与较低的酒精摄入量密切相关，因为它们会导致令人不快的“脸红”效应。这些突变都会破坏参与酒精解毒的酶的功能，导致有毒化合物乙醛(一类致癌物)在血液中积聚。 目前已证实乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶基因能影响酒依赖的形成与发展。例如ADH1B和ALDH2，这两个基因分别编码酒精在人体中分解两个步骤的转化酶(乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶）。这两种酶一个把酒精转换为乙醛，一个把乙醛分解成乙酸。其中乙醛有一定毒性。许多中国人喝酒脸红就是因为酒精过快分解为乙醛(ADH1B基因可以编码一种效率极高的乙醇脱氢酶)或乙醛代谢过慢(ALDH2基因编码一种效率极低的乙醛脱氢酶)，导致体内的乙醛浓度上升。 乙醇脱氢酶2基因(ALDH2)有一种突变位点，称为“保护性”的突变位点(ALDH2 487Glu)，它编码了一种蛋白质，这种蛋白质不能像正常情况下那样分解酒精。因此有ALDH2基因的这种“保护性”突变位点的人喝酒时会感到恶心、面部潮红、头痛和心跳加快。我们难以享受大量的酒精，却也对酒精成瘾起到保护作用——稍微喝多就会脸红头晕呼吸困难，自然更不容易上瘾。 酒精成瘾也可能会遗传，详见“瘾”会遗传吗?首发在微信号“碱基序列” 第一个突变基因是醛脱氢酶2(ALDH2)基因的功能丧失突变。第二个突变基因加速了乙醇脱氢酶1B (ADH1B)的活性。这两种情况在东亚很常见，但在欧洲血统的人群中却很少见。这些突变的等位基因是在出生时就有的，不受其他生活方式因素(如吸烟)影响，它们可以作为酒精摄入量的“代理”，来评估酒精摄入如何影响疾病风险。  Acetaldehyde accumulates in ALDH2-deficient individuals 乙醛会在ALDH2酶缺乏的个体中积累  alcohol metabolism and hangover severity 该研究团队使用了中国 Kadoorie 生物库(Biobank）中约15万名参与者(约6万名男性和9万名女性)的DNA样本，并检测了ALDH2基因和ADH1B基因的低酒精耐受性等位基因的频率。这些数据与参与者在招募和后续随访中完成的关于饮酒习惯的问卷相结合。通过与健康保险记录和死亡登记的联系，对参与者进行了中位数11年的跟踪。 由于中国女性很少喝酒，主要的分析集中在男性身上，其中三分之一的人经常喝酒(在过去一年的大部分时间里)。  研究的主要结论 1.在中国的研究人群中，ALDH2的低酒精耐受性等位基因频率为21%，而ADH1B的等位基因频率为69%(相比之下，欧洲血统人群的低酒精耐受性等位基因频率分别为<0.01% 和 ~4%)。 2.在男性中，低酒精耐受性等位基因与减少饮酒(饮酒频率和平均酒精摄入量)密切相关。 3.在随访期间，约有4500人(7.4%)患上了癌症。 4.携带一到两个ADH1B的低酒精耐受性等位基因的男性总体癌症和酒精相关癌症的风险降低了13-25%，尤其是头颈癌和食道癌。 5.总的来说，携带两个ALDH2低酒精耐受性等位基因的男性，其饮酒量非常少，患任何癌症的风险降低14%，患其他与酒精有关的癌症(头颈部癌症;食道、结肠、直肠和肝脏)风险降低31%。 6.携带一个ALDH2低酒精耐受性等位基因，且定期饮酒的男性，患头颈癌和食道癌的风险明显更高。对于不饮酒者或偶尔饮酒者来说，携带一个ALDH2低酒精耐受性等位基因不会增加癌症风险。 在对其他癌症风险因素(如吸烟、饮食、体育活动、体重和癌症家族史)进行调整后，研究结果保持不变。 在女性中(只有2%的人经常饮酒)，这些低酒精耐受性等位基因与癌症风险的增加没有任何关联，这表明男性携带这些基因变异，其患癌风险的降低直接源于他们的低饮酒量。 携带低酒精耐受性ALDH2基因变异，仍经常饮酒的男性，其患癌症的风险显著增加，这表明乙醛的大量积累可能会直接增加患癌症的风险。 来自牛津人口健康中心的首席研究员Pek Kei (Becky) Im博士说:“这些发现表明，酒精直接导致几种癌症，因为那些天生的酒精耐受性差的人无法正常代谢酒精。” 牛津人口健康的高级研究员艾奥娜·米尔伍德博士说:“我们的研究强调了，降低人群饮酒水平以预防癌症的必要性，尤其是在中国，有很大一部分人的酒精耐受性很低，而酒精消费量却在增加。” tolerability针对药物或治疗而言，耐受性是指病人对药物的明显不良反应的可忍受程度，可接纳的程度。特定药物的耐受性可以在一般意义上进行讨论，也可以作为临床研究的一部分进行量化测量。 drug tolerance指同等剂量下药物对病人的治疗作用减弱； drug tolerability指药物副作用的可耐受程度。 研究引用来源：Im PK, Yang L, Kartsonaki C, et al. Alcohol metabolism genes and risks of site-specific cancers in Chinese adults: An 11-year prospective study [published online ahead of print, 2022 Jan 20]. Int J Cancer. 2022;10.1002/ijc.33917. doi:10.1002/ijc.33917. |
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