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在临床试验过程中，其他试验结果的发布可能使疾病治疗格局发生变化，例如研发出新的治疗方案或者证明目前正研究的方案有益、有害或无效。此时数据和安全性监查委员会（DSMB）须根据这些外部信息判断是否应终止或修改试验，以及继续试验是否符合参与者最佳利益和伦理。本文是《NEJM循证》“数据和安全性监查委员会：保护患者和科学信度”系列文章的最后一篇，之前讨论了提前终止试验的前三个核心原因：有效、有危害、无效（见文末'往期推荐'）。本文讨论最后一个原因：治疗格局变化。文中以三类试验为例，介绍了治疗格局变化对临床试验监查工作的影响，以及为了在保护参与者的同时避免过早终止试验，DSMB需要考虑的因素。2020年初，新型冠状病毒开始在世界各地肆虐，各国积极采取措施应对其影响，许多制药公司纷纷启动研究项目，旨在寻找治疗疾病的有效方法或研发预防感染的疫苗。尽管许多人拒绝接受事实，但医学界和科学界专家们表示，我们需要采取措施来降低不断上升的住院率和死亡率。许多机构的科学家开始了研究工作，其中包括德国BioNTech（与辉瑞公司合作）和美国Moderna。到2020年中期，很多机构加入了新型冠状病毒研究“竞赛”。而BioNTech和Moderna向世界展示了一种新概念，即基于mRNA的疫苗可以诱导产生强烈免疫应答。到2020年底，已发表的可靠临床试验数据表明，mRNA疫苗有效性超过90%，且副作用很少，而此时许多其他疫苗的试验仍在进行中。想象一下，假设您是另一种疫苗的数据和安全性监查委员会（DSMB）成员，您会在此时认为“疫苗竞赛”已结束并建议终止试验吗？当世界上已经研发出有效疫苗，让人们仍处于危险中合理吗？到目前为止，在本系列文章中，我们已探讨了DSMB如何决定提前终止临床试验，原因可能是治疗带来获益或伤害，或者试验不太可能得出稳健结论。辉瑞-BioNTech和Moderna Covid-19疫苗的成功影响巨大。随着格局发生巨大逆转，对于正在进行和计划中的疫苗试验的参与者，DSMB应如何履行对这些参与者的责任？本文将举例说明可能影响试验监查工作的外部因素，讨论如何避免过早终止试验，并介绍必须考虑格局变化对证据稳健性和质量所产生影响的三种临床试验（图1）。 图1. 华法林试验、CAPRICORN试验和ORCHID试验总结 某些心脏疾病的主要风险是卒中。左心房血栓脱落易引发卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）。为了解决这一问题，研究人员开发并检验了抑制血栓形成的药物，其中之一就是华法林。通过分析20世纪80年代的五项华法林试验，我们可以了解许多关于临床试验中“格局变化”的知识（图 2）。五项研究的主要目的都是评估华法林对房颤（AF）患者的卒中预防作用。该领域的第一项研究是丹麦单中心试验AFASAK（房颤、阿司匹林、抗凝，Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation），参与者被随机分配到华法林组、阿司匹林组和安慰剂组，该试验比较了各组的血栓栓塞事件（卒中、TIA或体循环栓塞）发生率。华法林从1954年开始用于治疗血栓并获得美国FDA批准。AFASAK试验于1985年底启动，根据设计，该试验在计划的最终分析之前会进行四次期中分析。第四次期中分析（研究开始后2.5年）时，研究者发现血栓栓塞事件大多发生于阿司匹林组和安慰剂组，因此将试验提前终止。AFASAK研究者得出结论，华法林是“预防慢性房颤患者卒中的安全有效疗法”。紧随其后的是BAATAF（波士顿地区房颤抗凝试验，Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation）和SPAF（房颤患者卒中预防试验，Stroke Prevention in Atrial Fibrillation），这两项试验分别从1985年和1987年开始招募参与者。SPAF是一项多中心试验，旨在评估华法林和阿司匹林对比安慰剂在预防缺血性卒中或体循环栓塞方面的安全性和效果。在计划的期中分析中，1200多名参与者的数据显示，安慰剂组的主要终点事件发生率是两个治疗组（华法林和阿司匹林）的两倍多。因此，SPAF试验因明显的早期获益而终止。BAATAF试验在设计上与SPAF试验相似，只是未设置阿司匹林组。与AFASAK试验和SPAF试验相似，在BAATAF试验中，华法林组的缺血性卒中发生率也较低。这三项试验为华法林预防卒中提供了一致的支持证据。这种“格局变化”正是CAFA（加拿大房颤抗凝，Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation）研究和SPINAF（美国退伍军人事务部非风湿性房颤患者卒中预防，Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation）研究分别于1990年4月和1991年3月提前终止的主要原因。CAFA试验比较了应用华法林和安慰剂预防体循环血栓栓塞。AFASAK试验和SPAF试验公布初步结果时，CAFA招募率已达到目标的60%，当时终止试验。SPINAF试验评估了华法林对缺血性卒中的预防效果。研究启动近4年后，期中分析显示，华法林组主要终点的相对危险度降低了79%。这一结果连同AFASAK、SPAF以及BAATA的结果，促使DSMB在1991年决定终止SPINAF研究。上述华法林试验根据外部信息做出提前终止试验的决定看似轻而易举，但这种情况绝非常态。CAPRICORN（卡维地洛用于心肌梗死后左心室功能不全患者的生存期，Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction）试验则是另一种临床试验范例。在该试验中，根据外部信息做出的修改研究方案决定可能并不正确（图3）。图3. 卡维地洛用于心肌梗死后的CAPRICORN试验 CAPRICORN是一项多中心、双盲研究，该研究在随机分组前3周内发生心肌梗死的患者中比较了卡维地洛（β受体阻滞剂）和安慰剂的疗效。主要目的是评估卡维地洛可否为全因死亡率这一主要终点带来获益。该试验计划进行4次期中分析，重点关注全因死亡率。第3次期中分析后出现了参与者招募缓慢的问题，并且两项评估β受体阻滞剂对心力衰竭患者疗效的临床试验也揭晓了结果。CIBIS-II（比索洛尔用于心功能不全患者的研究，Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study）和MERIT-HF（美托洛尔C/XL用于充血性心力衰竭患者的随机干预试验）两项研究均评估了β受体阻滞剂对慢性心力衰竭的影响。这两项研究一致证明β受体阻滞剂有益，与此同时CAPRICORN指导委员会和DSMB担心上述药物进入临床应用后，CAPRICORN的参与者招募速度会减慢。此外，安慰剂组参与者并用β受体阻滞剂会偏离研究方案。当时，在尚未看到揭盲数据的情况下，DSMB决定对研究方案进行修改，增加一项联合主要终点：由全因死亡或心血管事件住院构成的复合终点。总I类错误率（即错误得出卡维地洛有效这一结论的概率）最初设定为5%。考虑到增加了联合主要终点，研究者对5%进行了分配，0.05%分配给原全因死亡终点，其余4.5%分配给新的联合主要终点心血管事件住院。研究结束时，主要分析显示，卡维地洛在降低联合主要终点发生率方面有益；但两者均未达到预先设定的显著性阈值。然而，假如当初未修改研究方案，原全因死亡终点将达到5%显著性水平。本文最后一个范例来自Covid-19治疗文献。ORCHID（羟氯喹治疗有症状Covid-19住院患者的相关结局，Outcomes Related to Covid-19 Treated with Hydroxychloroquine Among Inpatients with Symptomatic Disease）试验是一项多中心、安慰剂对照试验，参与者是因SARS-CoV-2感染住院的成人患者。该试验的主要假设是与安慰剂相比，羟氯喹（HCQ）可改善14天时的病情。计划每招募102名参与者进行一次期中分析，并针对有效性、无效性和危害预先设定贝叶斯后验概率阈值。也就是说在每次期中分析中，研究者计算了最终得出以下结论的概率：HCQ有益（有效性）、有害（危害）或与安慰剂无差异（无效性）。在第四次期中分析（371名参与者的14天数据）中，该试验达到无效性阈值（校正后的比值比<1.1）的概率为81%，低于预先设定的90%阈值。此外，达到预设有效性阈值的概率小于1%。与此同时，研究者获得了来自另一项试验的HCQ信息，即RECOVERY（Covid-19疗法随机评估，Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy）试验，这是一项比较几种潜在疗法（包括HCQ）与常规疗法对主要结局28天死亡率所产生影响的开放标签平台试验。在一次预先设定的期中分析中，各组在主要结局方面的差异很小，数据监查委员会建议HCQ组停止招募参与者，因为并无疗效。美国FDA及英国药品和保健品管理属也反对使用HCQ。此时已经有可能影响决策的科学证据，然而，在来自有同行评议文献支持的政治和媒体压力下，研究者深感困惑和焦虑。这方面的例子包括一项宣称羟氯喹有毒的观察性研究（随后因造假被《柳叶刀》撤稿），以及一项宣称羟氯喹有益的观察性研究（该研究遭到严厉批评）。同时，像RECOVERY这样精心设计的试验称，并无证据表明Covid-19住院患者使用HCQ有益或有害。在媒体报道的基础上，终止试验对参与者招募工作和数据监查构成了严重挑战，甚至对HCQ在Covid-19治疗中的其他潜在用途（如门诊治疗和疾病预防）试验也是如此。华法林试验（AFASAK、SPAF、BAATAF、CAFA和SPINAF）、CAPRICORN研究、ORCHID试验和Covid-19疫苗试验都说明了外部信息是如何影响DSMB对临床试验的监查及其相关决策。因有效性、安全性或无效性而提出终止试验建议时，我们可以遵循统计学终止指南，而根据外部信息决定是否终止试验却绝非易事，CAPRICORN和ORCHID研究就凸显了这一点。前者对外部试验数据做出反应的时间过早，而后者则是无视未达到预设阈值的事实，更大程度依赖外部信息。除围绕有效性、安全性和无效性提出的建议外，人们还关注研究是否始终符合临床均势原则，对待参与者的方式是否符合伦理，以及如何维持招募工作正常进行和试验信度，而这些都可能受到外部信息影响。这是DSMB的主要职责之一，它必须确保参与者受到保护，并秉持试验的科学使命，这样才是尊重参与者在试验过程中做出的牺牲。医学科学领域的格局变化可能迫使DSMB采取相应行动，但如果证据或对格局变化的看法未得到证实，此时修改试验可能并无必要。DSMB 需要权衡证据和信息，以便根据当时观点为参与者做出正确选择。外部信息（如其他临床试验的结果或新的有效治疗方案）可能影响正在进行的临床试验的科学意义和伦理。为实现保护参与者这一主要目标，DSMB提出继续、终止或修改当前试验的建议时，必须仔细考虑上述信息。关于本文开头提到的Covid-19疫苗的例子，由于我们需要更多种疫苗来预防Covid-19，因此大多数疫苗试验并未终止，且新的试验在不断启动，这种情况是很合理的。Abebe KZ and Rockhold FW. The Impact of landscape changes on data and safety monitoring board oversight of clinical trials. NEJM Evid 2022; 1. DOI:https:///10.1056/EVIDctw2100019
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