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数据和安全性监查委员会（DSMB）是保证随机临床试验安全和符合伦理的关键，承担多方面职能和工作。《NEJM循证》（NEJM Evidence）从创刊号开始发表了名为“数据和安全性监查委员会：保护患者和科学信度”的系列论文，分别探讨提前停止试验的四大核心原因：有效、有危害、无效和治疗格局变化。这些因素会影响试验遵循的临床均势原则或者试验意义。我们此次介绍该系列第一篇《数据和安全性监查委员会对临床试验的独立监管》。 引言 临床试验有时会令人大吃一惊。其中一个经典故事是CAST试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial，心律失常抑制试验）。CAST是一项安慰剂对照的随机试验，旨在评估三种药物（恩卡尼、氟卡尼和莫里西嗪，这些药物在开展试验时已被美国食品药品管理局[FDA]批准用于治疗心律失常）对心肌梗死（MI）后患者心源性猝死或全因死亡率的影响。在20世纪80年代早期，人们认为心律失常与猝死或心血管原因死亡相关，因此通过抗心律失常药抑制心律失常将减少这些患者的心源性死亡。该试验计划将4400例患者随机分配到三种活性药物组（恩卡尼、氟卡尼或莫雷西嗪）或安慰剂组。该试验走在了时代的前面，它通过随机分组前的导入期来确定对其中一种药物有充分应答的患者（定义为心律失常抑制率80%），并将这一条设立为纳入标准。CAST患者纳入始于1987年，试验按照预期推进，直至2年后数据和安全性监查委员会（DSMB）因死亡率增加而建议停止恩卡尼和氟卡尼组，这让参与试验的所有人员大吃一惊。根据当时科学知识制定的看似合理的治疗策略显然是错误的。正是DSMB使得该试验免于成为一场灾难。随机临床试验是评估医学干预措施获益和危害的金标准。随机分组和限制当前试验结果的查看权是减少偏倚的关键特征，但它们是有代价的。尽管研究者和申办方抱着选择和评估有益于患者的干预措施这一良好意图，但非预期结局还是会发生。然而，为防止研究者和申办方做出有偏倚的决策，他们不能查看正在进行试验的结果，那么，谁在保护参与者？如CAST所示，承担这一责任的是DSMB。通过监查试验结果保护临床试验参与者福祉是一项伦理要求。当所研究干预措施的相对获益和风险存在不确定性时，开展试验是符合伦理的，而随机分配患者接受已知较差的干预措施不合伦理。此外，如果等到试验完成后才发现某一干预措施具有不可接受的危害或无可比拟的获益，这将非常遗憾，因为原本可以较早发现上述危害或获益，并采取行动确保参与者得到适当治疗。1967年，美国国立心脏研究所（NHI，U.S. National Heart Institute），即国立心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的前身，委托撰写了《合作研究的组织、审查和管理》（Organization, Review, and Administration of Cooperative Studies），该文件也被称为《格林伯格报告》，它是以撰写报告的委员会主席伯纳德·格林伯格（Bernard Greenberg）命名。报告包含关于组织和开展大型临床试验的以下建议：- 由资深科学家（即研究领域专家，而非提供数据的参与者）组成的咨询委员会基本上必不可少。关键理念是将和试验结局有利害关系的研究者与有可能保持客观的监查员分开。
- 必须建立在异常状况表明研究不应继续时，可以提前停止研究的机制。
- 出现以下情况时可考虑采取以上行动：累积的数据比预期更快回答了最初问题，研究显然不会或不能实现既定目标，或者科学进展使继续开展研究变得毫无必要。这是一个必须建立在仔细分析基础上的艰难决策。如果NHI必须采取上述行动，它只能依据顾问的意见和建议。
冠心病药物项目（CDP，Coronary Drug Project）是最早设立DSMB的大规模试验之一。CDP是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验在过去3个月内有证据表明患MI的30~64岁男性中比较了5种调血脂药（大剂量雌激素、小剂量雌激素、右甲状腺素[D4T]、氯贝丁酯和烟酸）与安慰剂的疗效。主要结局是全因死亡。CDP从1965年开始在53个临床中心纳入8341名参与者。尽管CDP设立了由研究者组成的指导委员会帮助管理试验，但试验启动时并未设立监查委员会，而是将累积的结局数据告知CDP研究者。
随着1967年《格林伯格报告》的发布，人们开始担心研究者在知晓死亡率、发病率或副作用早期趋势后，可能促使其根据早期趋势选择看似最好的治疗方法，并根据早期报告过度诊断或报告其发现。1968年4月，CDP试验决定不再向研究者提供结局数据，并成立安全性监查委员会定期审查数据。最终，委员会在试验期间建议停止5个活性药治疗组中的3个。大剂量雌激素组于1970年停止，原因是心血管事件发生率与安慰剂组相比有所增加。D4T组于1971年停止，原因是死亡率与安慰剂组相比有所增加。小剂量雌激素组于1973年因无效（futility）而停止，其依据是评估结果表明即使继续试验也几乎不可能得出获益结论。氯贝丁酯和烟酸组持续至按计划完成试验，但结果未显示生存获益。《格林伯格报告》改变了开展临床试验的方式，之后，由NHI及其改名后的机构资助的几乎所有合作临床试验都设立DSMB。很快，美国国立卫生研究院（NIH）的其他研究所和美国退伍军人管理局（U.S. Veterans Administration）也纷纷效仿，制定了类似的方法和政策。在欧洲，梗死患者生存期国际性研究（International Studies of Infarct Survival）从20世纪70年代开始设立DSMB。
到20世纪80年代，DSMB已成为美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）临床试验团队基础架构标准组成部分。药企最初只是偶尔设立DSMB，这一情况持续至20世纪90年代，此时替代终点的应用及工业界-NIH之间合作增多（例如在HIV和心血管疾病领域），而监管机构也做出鼓励，推动工业界设立DSMB。DSMB通常是一个人数很少的小组，他们审查临床试验中不断累积的各组数据，目的是监查患者安全性和疗效，确保试验效度和信度，并做出获益/风险评估。DSMB职能是保护试验参与者，确保他们不会因接受活性干预或拒绝有效干预而过度或不公地面临受到危害的风险（表1）。DSMB提高了临床试验科学信度，因为只有该委员会能够以不设盲方式查看汇总试验数据（这是全面了解新治疗效应[有益或有害]所必需的）。这样试验申办方和研究人员可以在试验进行期间对结果保持盲态。表1. 数据和安全性监查委员会基础知识。 
DSMB成员和数据评估工作的独立性对于无偏倚地评估累积数据至关重要。DSMB成员不参与试验其他方面，也没有利益冲突。在整个试验期间，DSMB应该可以不受限地查看所有不设盲数据，包括安全性和疗效数据，从而明智地判断所研究干预措施的获益和危害。DSMB定期召开会议，审查由统计学数据分析中心提供的重要期中数据总结报告。对这些结果的查看仅限于DSMB，以防止因知晓数据趋势而造成的偏倚。每次会议后，DSMB会通过指导委员会向试验申办方提出继续、修改或停止试验的建议（图1）。为确保数据趋势不被泄露，各项建议都很简短且经过仔细措辞。
图1. 大型复杂试验的数据和安全性监查委员会组织流程（小型试验可采用较简单流程）。 DSMB工作极具挑战性。如果太早停止试验，则试验无法得出结论，并且无法获得可指导临床实践的重要答案。如果太晚停止试验，则参与者会比必要时间更长地暴露于潜在有害或无效的干预措施（这些措施可以是新型疗法，也可以是当前标准疗法）。DSMB在审议期间会仔细权衡获取令人信服的明确证据这一益处与保护当前和未来患者这一伦理责任。DSMB会仔细评估偶然现象所发挥的作用，尤其是如果在对期中数据系列审查中进行多重假设检验，早期数据趋势常出现逆转。统计学方法有助于DSMB评估偶然现象作用并指导决策，但严格依赖预先设定的“停止界值”（通常基于单个主要终点）无法取代具有广泛专业知识的DSMB对所有数据的合理考虑。越过停止界值会引发危险信号，但界值是具有一定灵活性的指导方针。DSMB会考虑更广泛试验背景，在决策过程中权衡结局整体情况。关于是否建议以及何时建议停止试验的决策过程很复杂（表2），依据的是仔细的获益/风险评估、试验质量、不断变化的疾病背景、正在评估的治疗、替代治疗方案以及试验之外的相关信息，同时考虑试验方案中关于停止或修改试验的指导方针。DSMB提出建议时会运用集体智慧和经验来综合所有信息。表2. 期中分析考虑的问题。 
修改或停止试验的建议可能基于以下情况：获得明确结果、证明参与者风险大于潜在获益或者试验无法达到目的的可能性高。但仔细考虑提前停止试验所产生的影响也很重要。控制良好、实施良好的临床试验获得的高质量数据是指导医疗决策的最可靠证据；如果试验提前停止，收集的数据不足以指导临床工作，那么试验参与者付出的无私努力可能会付之东流。DSMB必须谨记，除非有令人信服的证据证明将会影响临床实践或临床均势不再存在，否则试验应继续按计划完成。实际上，DSMB绝大多数审查工作得出的建议都是继续试验。Covid-19在2020年令全世界许多活动停止，当时全球有数百万病例，医院挤满需要治疗的患者，而且基本上没有已知有效的疗法。2020年10月，COMET-ICE试验（Covid-19 Monoclonal Antibody Efficacy Trial — Intent to Care Early，单克隆抗体用于Covid-19的疗效试验——志在早期治疗）开始纳入患者。COMET-ICE是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，纳入的参与者是患有症状Covid-19，并且有疾病进展的至少一个危险因素的非住院患者。试验参与者被随机分成两组（1:1），分别单次静脉输入500 mg sotrovimab（泛sarbe冠状病毒亚属[sarbecovirus]单克隆抗体）或安慰剂。主要终点是截至第29日发生的Covid-19进展（定义为时间超过24小时的住院或死亡）。2021年3月10日，DSMB审查了COMET-ICE试验的期中数据。当时已获得583名随机分组参与者的主要结局数据（291名接受sotrovimab，292名接受安慰剂）。安慰剂组21名参与者（7%）发生Covid-19进展，而sotrovimab组为3名参与者（1%），因此相对降幅85%（97.24%置信区间，44%~96%；P=0.002），达到停止试验的统计学标准。DSMB仔细考虑了上述结果的背景，权衡了建议继续试验和建议停止纳入参与者并发布试验结果所产生的影响。当时尚无任何已获批准的替代疗法。最近的一项试验ACTIV-3（Accelerating Covid-19 Therapeutic Interventions and Vaccines，加速Covid-19疗法和疫苗研发）评估了应用sotrovimab治疗住院患者的更晚期Covid-19。2021年，ACTIV-3因无效而停止纳入参与者。
COMET-ICE采用的是复合主要结局（时间超过24小时的住院或死亡）。试验观察到一例死亡（安慰剂组）；因此，继续试验也不太可能阐明对复合结局中最重要构成部分（死亡率）的影响。COMET-ICE中有5名参与者被送入重症监护病房，并且全部属于安慰剂组。对868名患者进行安全性评估（430名接受sotrovimab，438名接受安慰剂）。sotrovimab组17%的患者和安慰剂组19%的患者发生了不良事件。Covid-19快速变化的局面，包括来自其他单克隆抗体试验的不断累积的证据，使得DSMB很难决定该怎么做。考虑到在公共卫生方面的紧迫性、安全性结果、效应大小以及继续试验也不太可能逆转结果，DSMB在2021年3月10日建议停止COMET-ICE试验的患者纳入工作，当时已随机分组1057名患者（原计划1360人）。
DSMB的决策很快得到监管机构支持。2021年5月21日，欧洲药品管理局（European Medicines Agency）得出结论，sotrovimab可用于治疗已确诊为Covid-19，无需辅助供氧，并且进展为重症Covid-19风险高的成人和青少年。2021年5月26日，FDA发布了sotrovimab紧急使用授权，认为已知和潜在获益超过已知和潜在风险，批准该药物用于治疗患轻度至中度Covid-19，并且进展为重症Covid-19风险高的成人和儿童。Evans SR. Independent oversight of clinical trials through data and safety monitoring boards. NEJM Evid 2022;1. DOI:https:///10.1056/EVIDctw2100005
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