本期专家
邱双健 教授
复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科
常务副主任、博士生导师
本期专家
朱小东 教授
复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科
副主任医师
近年来，免疫疗法在肿瘤领域大放异彩，以其疗效明显、毒副作用小，成为了对抗肿瘤的新晋“大将”！可还有一些患者因为有不同的临床特征或病理类型就被归为了特殊人群，特殊人群到底是哪些患者？难道这类患者就要和免疫治疗“擦肩而过”了吗？
今天觅健科普君有幸邀请到复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科邱双健教授、复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科朱小东教授，和大家聊聊特殊人群的免疫治疗。
1、在肝癌患者的免疫治疗中，哪些患者属于特殊人群？免疫治疗在特殊人群中的应用原则是什么？
目前尚未有统一的、公认的关于肝癌免疫治疗的特殊人群的定义。我认为，接受免疫治疗的肝癌患者中的特殊人群应该是包括以下几种情况：
有一些患者具有免疫治疗的相对或者绝对禁忌，例如接受过器官移植，特别是目前还在接受免疫抑制剂治疗的患者；还有合并自身免疫性疾病，目前正在接受治疗剂量的全身激素治疗的患者。
另外，部分晚期肝癌患者合并慢性肝肾功能不全，甚至肝功能失代偿的患者，对治疗的耐受性降低，可选择的治疗类型受到限制。
肝癌还包括一些特殊的病理类型，例如纤维板层HCC或混合型肝细胞癌-胆管癌的患者，这些患者使用免疫治疗的疗效如何，也没有足够的数据。
在我们免疫治疗的临床应用中，这些问题值得关注。因为这些特殊的人群往往被大型的临床试验排除在外，我们只能参考一些小规模的临床试验和回顾性研究的数据，帮助这些特殊类型的患者制定治疗策略。
在治疗过程中，我们需要充分发挥多学科治疗团队（MDT）的优势，除了管理好肿瘤的治疗，还需要兼顾原发病的管理，从而让患者获得最大的临床受益。
2、接受过器官移植的患者，比如肝移植患者，还有机会接受免疫治疗吗？应用上有哪些注意事项呢？
接受过器官移植的患者需要谨慎接受免疫治疗。以接受过肝移植的患者为例，部分患者在肝移植治疗后出现了肿瘤复发，部分患者在接受了靶向治疗、化疗、介入等治疗后，肿瘤继续进展。一些患者万不得已选择了免疫治疗作为末线治疗。
但PD-1或PD-L1抗体的使用会导致免疫细胞激活，攻击供肝等移植物的风险，部分患者甚至会出移植物失去功能，从而造成严重的后果。
对于肾移植患者而言，移植物失功不会导致致命性的后果，但需要接受透析治疗，但对于肝移植患者而言，肝脏排异会导致肝功能衰竭甚至患者死亡，因此需要谨慎评估使用免疫治疗的风险-获益比。
我们中心在肝移植患者接受免疫治疗方面累积了一些初步经验。周俭教授牵头的一项单中心研究，评价的是PD-1抗体用于肝癌肝移植术后复发患者的末线治疗。
入选的患者的主要标准是移植肝的肝脏组织PD-L1表达阴性。这些患者可能不依赖于PD-L1和PD-1通路形成免疫耐受，用药可能相对安全一些。18例患者接受了穿刺活检，9例患者肝组织PD-L1表达阴性。5例患者患者入组了本研究。
这几名患者接受特瑞普利单抗治疗后，未观察到肝脏排异的情况，这初步显示了通过肝穿刺活检挑选PD-L1阴性表达的患者接受PD-1抗体治疗相对比较安全（Shi GM, et al. Liver Transpl 2021）。
这个领域还有很多未解决的问题。例如肝脏组织PD-L1阳性的患者怎么办，这些患者能不能接受免疫治疗。肝组织PD-L1阴性的患者能不能安全地接受免疫治疗的安全性仍然有待评估，需要扩大样本量才能进一步回答这个问题。
总体而言，接受过器官移植的患者选择免疫治疗需要非常谨慎，依然存在较大的风险，建议在临床试验的框架下实施这样的试验性治疗。
3、肝功能不好会直接影响肝癌患者的抗肿瘤治疗，针对于Child-Pugh B级7分以上的肝癌患者，能否进行免疫治疗呢？肝功能差的患者应该如何选择免疫联合治疗方案？患者应当如何调整改善肝功能？
我国的肝癌患者多合并乙肝肝硬化的背景，部分患者在诊断时已经出现了肝功能失代偿的表现，例如胆红素升高、腹水或白蛋白降低。这些患者选择药物治疗需要非常谨慎，因为一旦出现肝损伤，患者可能会出现肝功能衰竭、患者死亡的风险。
但因为免疫检查点抑制剂不通过肝脏代谢，因此轻度肝功能不全的患者使用免疫检查点抑制剂不需要降低剂量，但对于中度和重度肝功能不全的患者，数据依然很少。
对于胆红素升高的黄疸患者，我们需要进一步明确胆红素升高的原因。肝癌患者可能出现肿瘤或转移淋巴结压迫大胆管，或者出现了胆管癌栓，从而导致梗阻性黄疸。梗阻性黄疸的患者可以借助胆管穿刺引流或胆道支架置入的方式改善黄疸，让肝功能得到部分恢复。
对于肝功能Child-Pugh B级的患者，我们需要谨慎选择抗肿瘤治疗方案，初步的数据显示免疫治疗对于这样的患者相对比较安全。
CheckMate-040研究的一个队列（队列 5）（Kudo M, et al. J Hepatol 2021）专门入组了49例肝功能Child-Pugh B级的肝癌患者，这些患者接受纳武利尤单抗（一种PD-1抗体）治疗。在治疗期间，患者肝功能基本上保持稳定，最终的治疗相关的3-4级不良反应发生率与肝功能正常的患者相差不大（24% vs 23%）。并且，治疗的客观缓解率与肝功能正常的患者相比也差别不大。
HIMALAYA研究入组了一些ALBI评分2-3分的肝癌患者，这些患者也算是肝功能受损，但比Child-Pugh B 级的患者肝功能稍好一些。在这项研究的事后分析中（Vogel A, et al. WCGIC 2022）这些肝功能不佳的患者接受度伐利尤单抗（一种PD-L1 抗体）单药或者联合替西木单抗（一种CTLA-4抗体），其生存时间比接受索拉非尼更长，患者在治疗期间肝功能也基本保持稳定。
近期，樊嘉院士联合阿斯利康公司在国内开展TREMENDOUS研究，旨在评估中国患者接受度伐利尤单抗联合替西木单抗治疗的安全性和疗效，其中包括一个肝功能Child-Pugh B级的患者队列，希望能前瞻性地评估联合免疫治疗在这些患者中的安全性和疗效。
基于这些有限的研究结果，免疫单药或者联合免疫治疗应该是肝功能不全肝癌患者抗肿瘤治疗的相对稳妥选择。但在临床应用过程中，需要向患者充分知情告知治疗的获益和潜在的风险，征求其理解。
4、除了常见的肝细胞癌分型之外，纤维板层样HCC和混合型肝细胞癌-胆管癌是肝癌的少见特殊亚型，这部分患者可以选择免疫治疗吗？
这些特殊的肝癌的病理分型因为发病率相对较低，所以研究较少，只能通过一些间接的证据或是小型的研究来找一些线索。
从目前的证据看，肝细胞癌（HCC）是明确可以从免疫治疗为主的联合治疗获益的，各大指南也将PD-1或PD-L1抗体联合贝伐珠单抗作为一线优选治疗做推荐。
肝内胆管癌是原发性肝癌中第二常见的病理类型。包括肝内胆管癌在内的胆道系统恶性肿瘤（BTC）也可以获益于免疫治疗。
近期的TOPAZ-1研究提示，在不可切除或晚期BTC中，在传统的一线治疗基础上，即在吉西他滨联合顺铂的基础上增加度伐利尤单抗可以显著延长患者的中位总生存期和无进展生存期（Oh D-Y, et al. NEJM Evidence 2022）。度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂已经成为了NCCN指南推荐的不可切除BTC的一线治疗手段。
既然肝细胞癌和肝内胆管癌都可以获益于免疫治疗，那这两者的混合，即混合型肝癌也应该选择免疫为主的联合治疗。但需要注意的是，免疫治疗单独使用疗效仍然比较有限。临床工作中，对于特定的患者，我们需要明确其以肝细胞癌为主还是以胆管癌为主，可以根据其中主要的细胞类型占比，选择肝细胞癌或胆管癌的治疗方案，即选择联合贝伐珠单抗或联合化疗。
纤维板层样HCC作为HCC的一种特殊的病理类型，发病率更低，临床治疗只能依赖于小规模的临床研究的结果。2022年的ASCO会议上有一项回顾性研究，报道了在纤维板层细胞癌中使用仑伐替尼联合纳武利尤单抗中的经验（摘要号：4111）。在14例接受该方案作为新辅助治疗的患者中，3例完全缓解，3例部分缓解，客观缓解率达到了43%。14例初始不可切除的患者中，2例达到了转化手术切除的目的，4例不需要接受手术切除（3例完全缓解，1例射频消融）。
这个小型研究中，纳武利尤单抗联合仑伐替尼显示出了不错的疗效，其疗效数据看起来不比这个联合治疗方案在HCC的治疗中的效果差。因此，对于纤维板层型HCC这种少见病理分型的肝癌，也可以推荐使用免疫治疗联合仑伐替尼这样的靶向治疗。
5、存在自身免疫系统疾病的患者，是否能应用免疫治疗呢？
对于伴有自身免疫性疾病的患者，使用免疫治疗需要谨慎，但需要分情况讨论。
首先，整体而言，需要全身使用糖皮质激素等免疫抑制剂治疗的自身免疫性疾病的患者，如接受PD-1或PD-L1抗体治疗，会导致免疫激活，从而加重自身免疫性疾病的风险，不推荐免疫治疗。需要支气管扩张剂进行治疗的的支气管哮喘患者也不推荐免疫治疗。
其次，一些可能会威胁生命的自身免疫性疾病，即使没有全身使用激素，但其复发后可能威胁生命，也建议慎重选择免疫治疗，例如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、炎症性肠病等等。
再次，一些不需要全身使用激素等免疫抑制剂治疗的皮肤病，例如白癜风和银屑病，则可选择免疫治疗。
不管什么情况的自身免疫性疾病的患者如果选择免疫治疗，需要充分知情，综合评估用药的风险获益比，需要告知患者原有自身免疫性疾病复燃的风险或其他系统的自身免疫性疾病新发的可能,征求其充分理解。
6、既往有慢性肾病的患者或肾功能异常的患者，在应用免疫治疗上，有哪些特殊注意事项吗？
免疫检查点抑制剂不依赖于肾脏代谢，从机理上讲，肾功能异常的患者应用免疫治疗相对安全。
慢性肾病、肾功能不全的患者可以考虑使用免疫治疗。一般认为，轻度和中度肾功能不全的患者接受免疫治疗不需要降低剂量。因为临床试验中排除了重度肾功能不全的患者，所以这方面的数据仍然缺乏。
一项前瞻性研究中入组了一些肾小球滤过率降低的患者，其接受PD-L1抗体治疗时不良反应发生率未见明显提高，也没有看到进一步的肾功能损伤。
对于在接受透析治疗的终末期肾病患者，因为免疫检查点抑制剂是大分子的抗体，理论上讲不会被血液透析所清除。但因为缺少确切的药代动力学数据，是否可以使用还需谨慎，需要跟患者或家属做充分讨论。
7、合并HIV感染的患者可以使用免疫治疗吗？应该如何正确使用呢？
涉及免疫治疗的临床试验中，常常将合并HIV感染的患者予以了排除。但越来越多的证据显示，合并HIV感染不是免疫治疗的禁忌症。随着高效抗逆转录病毒治疗的出现，HIV感染者的寿命逐渐接近无感染的人群。而HIV感染者的癌症发病风险比常人要高，免疫治疗作为一大类治疗手段，能否在这些患者中安全应用值得关注。
近期有几项一期临床试验入组了合并HIV感染的恶性肿瘤患者，还有一些回顾性的研究评估了HIV感染者中使用免疫治疗的安全性和疗效。这些初步的研究结果显示，HIV感染者接受免疫治疗的安全性和疗效与常人基本相似。
目前学界的建议是，对于HIV病毒复制控制在不可检测的范围，并且CD4阳性淋巴细胞计数超过200/mm3的患者，可以选择使用免疫治疗。近期新诊断HIV病毒感染的患者，推荐在接受免疫治疗前开始抗逆转录病毒治疗。如果抗肿瘤治疗不能推迟，则至少在免疫治疗的同时接受抗逆转录病毒治疗。
治疗之前，还需要筛查患者是否有一些潜伏的其他感染，包括肝炎病毒、梅毒和结核等。在治疗过程中，除了需要全程接受抗逆转录病毒，还需要定期监测CD4阳性细胞的数目和HIV的病毒载量。当然，这些患者的管理还需要借助MDT团队的帮助。
8、门静脉癌栓（PVTT）是 HCC的重要预后不良因素，在晚期肝癌患者中，门静脉癌栓的发生率也相对比较高。针对于合并门静脉癌栓的肝癌患者，使用免疫治疗时，需要注意什么吗？
门静脉癌栓是晚期肝癌的重要特征，这些患者的中国分期是IIIa期。癌栓患者如果不接受抗肿瘤治疗，中位生存期不足半年，而即使接受治疗，预后往往仍较差。以往，在缺少强效的系统抗肿瘤治疗时代，我们尝试对部分肿瘤范围不是特别广泛，癌栓比较局限的患者实施手术切除，但术后的预后整体不佳。
我们复旦大学附属中山医院以及国内多家医院的数据都显示，门静脉癌栓患者手术后的中位复发时间为6月左右。这也就意味着，手术后半年以内，有一半的患者出现肿瘤复发。
随着以免疫治疗为主的联合治疗的出现，晚期肝癌患者的药物治疗面目得到了很大的改善。越来越多的门静脉癌栓的肝癌患者开始选择系统治疗而不是直接手术切除。这些患者在接受免疫治疗时有一些方面值得注意：
治疗方案方面，在免疫治疗的基础上，一般需要联合使用靶向治疗。尽管免疫治疗是肝癌药物治疗领域的重要突破，但因为缺少有效的标志物来筛选合适的患者，有效的患者比例并不高，免疫单药治疗的肿瘤客观缓解率在15%左右，并且疾病进展的比例达到了40%左右。对于已经合并门静脉癌栓这样的晚期肿瘤患者，如果没有明确的靶向治疗使用禁忌，一般都需要联合使用。
门静脉癌栓患者往往合并门静脉压力升高，使用贝伐珠单抗联合PD-1或者PD-L1抗体之前需要排除严重的食管胃底静脉曲张的存在。
肝癌患者往往合并慢性肝炎和肝硬化背景，其中部分患者有门静脉高压、食管胃底静脉曲张存在。而门静脉癌栓的形成，特别是门静脉主干癌栓的形成，进一步加重了门静脉回流障碍，导致门静脉系统压力显著升高，从而会加重食管胃底静脉曲张。
贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，用于肝癌的治疗时剂量较大，达到了15mg/kg，需要警惕其引起食管胃底静脉曲张破裂，导致上消化道大出血的风险。
因此，对于这些患者，我们选择贝伐珠单抗治疗之前，往往常规行胃镜检查。对于合并严重静脉曲张的患者，应避免使用贝伐珠单抗，使用一些小分子靶向药物，如仑伐替尼或阿帕替尼与免疫治疗联用；或者在内镜下进行充分的静脉曲张治疗后，才能考虑使用贝伐珠单抗。
专家简介
邱双健 教授
复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科常务副主任、博士生导师
现任国家癌症中心（国家肿瘤质控中心）肝癌专委会委员兼秘书长
上海市肝病专委会副主任委员
上海市免疫学会理事兼肿瘤免疫专委会副主委
入选上海市优秀学术带头人计划
曾获国家科技进步二等奖两项、上海市科技进步一等奖、教育部自然科学一等奖、上海市科技进步二等奖等多项奖励
门诊时间：
周一上午、周三上午、周五上午
专家简介
朱小东 教授
复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科副主任医师
2006年毕业于华中科技大学同济医学院，获临床医学学士学位；
2011年毕业于复旦大学，获外科学博士学位，后留在中山医院从事临床工作。
曾获明治乳业生命科学奖（优秀奖）和上海市优秀博士论文等荣誉或称号。作为项目负责人，主持国家自然科学基金面上项目和上海市自然基金项目青年基金各1项。
以第一作者及共同第一作者身份发表SCI收录论文20余篇，研究论文发表在Journal of Clinical Oncology、Clinical Cancer Research、Liver Cancer等杂志上，累计影响因子100余分，累计被引用800余次。
