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为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供了宝贵的临床借鉴。 葡萄糖6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD）缺乏症，是一种X连锁不完全显性遗传性溶血性疾病，是人类中最常见的红细胞酶缺陷性疾病[1]。通常表现为G6PD活性降低或严重缺乏，红细胞内还原性谷胱甘肽降低，脆性增加。而蚕豆中含有蚕豆嘧啶、多巴核苷等具有氧化作用的物质，可使G6PD缺乏症患者的红细胞内GSH进一步降低、红细胞脆性增高，而引发溶血；进食蚕豆、感染、服用某些药物等亦可诱发一部分G6PD缺乏症患者出现溶血[2,3]。本文详细报道了一例因G6PD缺乏症致重度溶血性黄疸的病例诊治情况，为该类患者的临床诊治提供了临床思路。 2020年西部战区总医院消化内科曾报道一例G6PD缺乏症致重度溶血性黄疸，患者为老年男性[4]。主诉：皮肤巩膜黄染、尿黄2天。 查体：生命体征平稳，全身皮肤、巩膜重度黄染，心肺查体未见异常，腹部平坦，无压痛、反跳痛、肌紧张，肝脾未触及无叩痛，墨菲氏征阴性，肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音约4次/分。 实验室检查： 外院检查（2020年4月12日）：查血常规：红细胞2.40×1012 /L，血红蛋白浓度89 g/L，，红细胞比容26.7%；尿常规：深黄色，隐血（+++），蛋白质（+++），胆红素（+），尿胆原（+）；肝功能：总胆红素522.4 μmol/L，直接胆红素63.79 μmol/L，间接胆红素458.61 μmol/L；α-羟丁酸脱氢酶897 U/L，乳酸脱氢酶963 U/L；以“急性肝衰竭”转入我科。 入院后检查（2020年4月14日）：红细胞2.51×1012 /L，血红蛋白浓度91 g/L，平均血红蛋白含量36.20 pg，平均红细胞容积109.60 fL，红细胞比容27.6%；肝功能：总胆红素517.0 μmol/L，直接胆红素41.3 μmol/L，间接胆红素475.8 μmol/L；超敏C反应蛋白23.8 mg/L；血沉47.0 mm/h；Coombs试验（-）；补体免疫球蛋白：IgA 5.16 g/L，IgE 1090 IU/mL；轻链：λ链 8.87 g/L。电解质、肾功、甲肝、戊肝、EB病毒、巨细胞病毒、传染病九项、血浆氨均未见异常。心电图、胸片未见明显异常。 治疗2日后检查（2020年4月16日）：肝功能：总胆红素48.6 μmol/L，直接胆红素11.8 μmol/L，间接胆红素36.6 μmoll/L；血常规：红细胞2.74×1012/L，血红蛋白浓度95 g/L。 
图1. 治疗前后患者血清胆红素变化（4月14日启动激素治疗） 影像学检查：腹部彩超提示肝胆胰脾肾未见明显异常。 诊疗经过：患者入院前2天不明原因出现全身皮肤及巩膜黄染，小便呈浓茶样改变，伴头晕、乏力、口干、食欲减退。院外查血常规显示红细胞、血红蛋白浓度显著下降，网织红细胞比例明显增高；胆红素显著升高（以间接胆红素升高为主），尿隐血、尿胆红素、尿胆原均阳性。入院后完善相关检查，并进行详细的查体及病史采集，考虑“急性肝衰竭”可能性小，遂追问患者发病过程，患者回忆发病前3日曾进食较多蚕豆，考虑蚕豆诱发溶血可能性大，立即启动糖皮质激素冲击、利胆、纠正酸中毒、碱化尿液、维持内环境稳定等对症支持治疗。2020.04.14-2020.04.15给予：甲强龙静推（80 mg/d，1次/日），营养对症支持治疗后2天复查肝功能能，显示胆红素水平迅速大幅度降低，趋于正常，遂停用甲强龙。同时进行葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷筛查，结果显示G6PD缺乏，患者确诊为“G6PD缺乏症”、蚕豆病、溶血性黄疸。 患者经治疗后溶血情况得以改善，红细胞及血红蛋白水平缓慢回升，血清胆红素水平迅速显著下降。本病例中患者通过追踪发病诱因完善常规及酶学检查确诊为G6PD缺乏症，其治疗效果良好，胆红素迅速下降，网织红细胞比率降至正常，血红蛋白逐渐上升，临床症状逐渐减轻，皮肤巩膜退黄明显。患者出院后随访至今，无异常现象，未再出现尿黄、皮肤黄染等溶血。 人体内胆红素主要为衰老红细胞被破坏后产生的间接胆红素（也称非结合型胆红素），为非水溶性（脂溶性）代谢产物，不能通过胆汁及尿液排出体外；间接胆红素需经肝细胞生物转化酶（葡萄糖醛酸转移酶）作用下，转化为直接胆红素（也称为结合胆红素），为水溶性代谢物，才能经肾小球排泄入尿中、经毛细胆管胆红素转运蛋白（MDR2/3）排入胆道（主要的排泄途径），并经肠道排泄出体外。这一系列多环节出现障碍均可导致高胆红素血症。当红细胞破坏过多，超过肝脏代谢能力，会出现以间接胆红素升高为主的高胆红素血症。根据我国流行病数据显示，G6PD缺乏症好发于男性，三个月以下儿童发病常见，随年龄增长发病率越低[5]；且该病在我国发病率分布具有一定地域特征，呈现“南高北低”的特点，华南及西南地区各省高发，患病率为0.2%-44.8%，北方地区较为少见，且常发生于蚕豆成熟季节[6]。该病起病急，病程短，一般可寻及家族史，可在进食蚕豆后2小时-15天发病，多为1-2天，因此也称为“蚕豆病”。患者发病初期通常出现全身不适、发热、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等非特异症状，其临床典型症状包括面色苍黄、皮肤巩膜黄染、尿黄甚至出现酱油色尿，部分患者因长期贫血可见肝脾肿大，重症患者会出现全身衰竭，包括：重度贫血、休克、昏迷及急性肾功能衰竭等[7]。该病的治疗主要包括积极补液扩容、输注红细胞悬液、纠正酸中毒、激素冲击、维持内环境稳定等综合对症支持治疗。在本病例报道中，患者服用较多蚕豆后，出现重度黄疸，主要以间接胆红素升高为主，肝酶学、合成功能（白蛋白、前白蛋白及凝血酶原时间）、胆汁酸均正常，因此该患者基本排除肝衰竭可能，考虑急性溶血可能性大。患者在经过激素冲击、抗感染及营养对症支持治疗2天后，复查肝功能如图1所示，总胆红素、间接胆红素分别降至入院时的1/10及1/13，降幅明显，全身皮肤、巩膜退黄显著。激素治疗稳定了红细胞的功能，使其不再遭到破坏；在控制溶血的前提下，功能正常的肝脏发挥了强大的代谢功能，在48 h内将体内大量间接胆红素葡萄糖醛酸化，转化为水溶性的直接胆红素，并经转运至毛细胆管排泄出体外。本病例中，患者由于溶血产生过量的胆红素入血后与清蛋白结合，在入肝脏之前胆红素-清蛋白复合物发生分离，进入肝脏后的间接胆红素会与肝内Y蛋白和Z蛋白结合分别形成胆红素-Y蛋白和胆红素-Z蛋白，二者在肝细胞滑面内质网微粒体中UDP-葡萄糖醛酸转化酶强大的生物转化作用下生成具有水溶性的葡萄糖醛酸胆红素，即结合胆红素。进而结合胆红素随着胆汁进入小肠，被细胞还原为粪（尿）胆原，绝大部分随粪便排出体外，小部分被肠黏膜吸收经门静脉至肝窦，再重新随胆汁排出，形成肠肝循环，另一小部分胆素原进入体循环，通过肾脏排出体外[8]，故尿胆原升高。综上所述，我们报告一位65岁的G6PD缺乏症患者，主要表现为溶血性黄疸及中重度溶血性贫血。通过询问其饮食史及G6PD酶学检查，发现其发病诱因明确。当临床上遇到突然出现面色苍黄、黄疸、酱油色尿等表现时，应注意询问饮食史、家族史，如未及时确诊抢救，相关报道显示重型患者常于24~72小时内死亡[9,10]。另外，除了蚕豆，包括抗疟药（伯氨喹啉、扑疟喹啉等）[11]、磺胺类（磺胺甲基异恶唑、磺胺吡啶、对氨苯磺酰胺等）、解热镇痛药（乙酰苯胺）、中药（金银花、川莲、牛黄、腊梅花、熊胆等）[12,13]]等药物，存放衣物使用的含萘的卫生球，以及肝炎、肺炎、流感、伤寒病毒等[14]]均易诱发患者出现溶血表现。G6PD缺乏症不能根治，关键在于预防，对于高发地区、尤其亲属中存在G6PD缺乏症患者的人群，建议进行G6PD缺陷筛查。临床医师通过本病例报告应提高对G6PD缺乏症的认识，针对有该疾病家族史的新生儿乃至孕妇进行有针对性的筛查，并加强对该病的健康宣教，有利于显著降低该病的发生率。参考文献：（上下滑动查看更多） [1].吕一品，张勇，汤善宏. 葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏致重度溶血性黄疸1例报告. 临床肝胆病杂志, 2021,37（3）:19-20[2]. LUZZATTO L, NANNELLI C, NOTARO R. Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase Deficiency. Hematol Oncol Clin North Am, 2016, 30（2）: 373-393.[3]. NOBREGA-PEREIRA S, FERNANDEZ-MARCOS P, BRIOCHE T, et al. G6PD protects from oxidative damage and improves healthspan in mice. Nat Commun, 2016, 7: 10894.[4]. 安选, 刘良忠, 胡鹏. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的研究进展. 中国生物制品学杂志, 2011, 24（06）: 745-748.[5]. HARCKE.SJ, RIZZOLO D, HARCKE HT. G6PD deficiency: An update. JAAPA, 2019, 32（11）: 21-26.[6]. 陈大燕, 胡超, 苏锋. 蚕豆病并发急性肾功能衰竭1例. 临床合理用药杂志, 2019, 12（28）: 20-22.[7].张志泉与金润铭. 蚕豆病的诊疗现状. 中国小儿血液与肿瘤杂志, 2010, 15（01）: 3-4+17.[8]. BILLING BH. Twenty-five years of progress in bilirubin metabolism （1952-77）. Gut, 1978, 19（6）: 481-491.[9]. EHELEPOLA N, ABAYAGUNAWARDANA AN, SUDUSINGHE TN. A vegetable-induced hemolytic crisis in a G6PD deficient person: a case report. BMC Res Notes, 2018, 11（1）: 179.[10].张杰, 郑素军. 溶血性黄疸的临床特征及鉴别诊断. 临床肝胆病杂志, 2020, 32（06）: 1423-1427.[11].韦洪伟, 临沂市新生儿葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查结果分析. 2013山东省儿童保健学术交流会2013: 中国山东临沂: 2.[12].黎红平等. 盐酸小檗碱对G6PD酶缺陷患者红细胞的影响. 中国优生与遗传杂志, 2011, 19（05）: 94-96.[13]. 董金涛, 陈丽, 梁丽红. 高浓度槲皮素对G6PD缺乏者体外红细胞的影响. 中国现代医生, 2015, 53（02）: 17-19.[14]. 覃祖云, 戊型肝炎合并G-6-PD缺陷病情较重原因的初步探讨. 右江民族医学院学报, 2010, 32（04）: 499.吕一品，男，医学博士，西部战区总医院消化内科主治医师，西南交通大学医学院硕士研究生导师，四川省医师协会消化内科医师分会青年委员。从事消化内科临床及消化内镜工作。iMate、Holistic Integrative Oncology、Cancer Screening and Prevention杂志青年编委。在Science Advances、J Immunother Cancer、ACS nano等杂志发表论文十余篇，被引用＞700次，H-指数＞12。目前，主持国家自然科学基金青年基金1项。主要研究方向：内镜下消化系统早癌诊治及胆道损伤与再生机制研究。张勇，西部战区总医院消化内科主任医师，内镜中心主任。现任四川省医学会消化内镜专委会常委，四川省医学会消化专委会Hp感染与胃早癌协作组副组长，四川省医师协会消化医师分会委员，四川省生物信息学会智能内镜分会副会长。长期从事消化内科临床及消化内镜工作，对慢性肝病、消化道肿瘤、胆道胰腺疾病的诊治有丰富的经验，尤其擅长ERCP微创治疗胆总管结石，胆源性胰腺炎，良恶性胆道梗阻。发表医学论文六十余篇。获四川省科技进步一等奖一项，军队、省部级医疗成果奖５项。审稿人 汤善宏，西部战区总医院消化内科主任
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