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本发明涉及丁苯酞的制备新工艺。
丁苯酞(又称芹菜甲素，商品名为恩必普)是中国第三个完全拥有自主知识产权、全新化学结构的国家一类抗脑缺血新药，也是目前全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。它具有出色的安全性单一体结构，同时具有多种药理作用，能够全面治疗缺血性脑卒中,明显减少梗塞后神经功能缺失、改善患者生活能力状态。该化合物最早从南方水芹菜籽的提取物中发现，其主要负责芹菜的香味和味道，后经人工化学合成,丁苯酞化学结构的3位碳原子为手性碳原子，有S-和R-对映异构体，人工合成的为其消旋体，相关结构和化合物名称如下： 目前丁苯酞的合成主要是以邻甲酰基苯甲酸为起始原料，目前报道的制备方法较少，现有的一些制备工艺如下所述： Nakai Ryozo(专利JP0469325)和张奕华(《中国药科大学学报》，2008，39，392-397、Bioorg.Med.Chem.Lett.,2011,21,4210-4214)、Org.Biomol.Chem.,2011,9,5670-5681)报道使用邻甲酰基苯甲酸为原料，通过和格氏试剂n-BuMgBr进行加成反应后酸化制备丁苯酞。该方法虽然操作简单，但是报道的收率差别大，特别值得提出的是报道的方法以低闪点的乙醚为溶剂，这在工业化放大生产过程中难以实现，该方法仅供实验室制备研究用的样品。该工艺具体的合成路线如下所示： 李绍白报道了以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐为起始原料制备丁苯酞的合成路线(兰州大学学报-自然科学版，1990,26,118-119)。方法首先将邻苯二甲酸酐和正戊酸酐在无水硫酸钠存在下加热至300℃的高温制备3-丁烯苯酞，随后以Pd/C作为催化剂对3-丁烯苯酞进行氢化。由于该制备方法涉及到300℃高温，因此不利于工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示： 日本Kobayashi等人1987年报道了苯并环丁烯醇次碘酸盐通过β-裂解法制备丁苯酞的合成路线(Tetrahedron Lett.,1987,28,3369-3372)。该方法首先对原料进行环裂环化，然后利用光学诱导性能进行光裂解反应，最后经过三丁基锡氢还原合成丁苯酞。由于起始原料不易获得且使用毒性高的三丁基锡氢，该方法同样不合适进行工业化放大生产。该工艺具体的合成路线如下所示： 王之建等人(CN101962374)使用邻苯二甲酸酐为原料，通过与卤代丁烷格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠还原后环合完成丁苯酞的制备。虽然该方法使用的原料易得，但是反应过程中会产生众多杂质，因此最终产品丁苯酞需要在高温、高真空度(180-185℃/1mmHg)下进行减压蒸馏进行纯化，因此工业化生产难度很大。该工艺具体合成路线如下所示： 以上所述的制备丁苯酞的方法虽然都能成功的合成丁苯酞，但是报道的工艺都不适合进行产业化生产。因此，研发新的合成丁苯酞的方法对丁苯酞的产业化和商业市场推广具有十分重要的意义。
本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备丁苯酞的新工艺。 工艺路线采用1,2-二溴苯作为起始物料，具体合成路线如下： 本发明的工艺采取一锅法方便实现丁苯酞的制备，包括两个具体的操作单元： 操作1为起始物料1,2-二溴苯(式I)在1.0-1.1当量n-BuLi作用下，和干冰(CO2)反应，生成中间体溶液，随后该反应不需要进行反应淬灭，中间体溶液直接进行下一操作； 操作2为向操作1的中间体溶液中加入1.2-1.5当量的n-BuLi，然后和正戊醛(CH3(CH2)3CHO)反应,最后用HCl水溶液对反应液进行处理，柱层析纯化得到丁苯酞。 本发明描述的丁苯酞的制备工艺，不涉及到工业上大量使用受到局限的危险和剧毒试剂，采用一锅法，操作简单，工业化生产具有明显的优势。 具体实施方式 通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围。 实施例 1、制备丁苯酞 实验室小试工艺： 氮气保护下，250mL三口瓶中依次加入式I化合物(5.0g,21.2mmol,1.0eq.)和无水THF(60mL)，体系搅拌下降温至-78℃，然后向反应体系中通过滴液漏斗逐滴加入n-BuLi(1.6Min Hexane,14.5mL,23.2mmol,1.09eq.),加入过程中维持体系温度不高于-70℃。滴加完毕后体系在-75℃以下搅拌1小时，然后向体系中分次加入CO2(干冰)(3.0g)。CO2(干冰)加入完毕后维持体系在-75℃以下搅拌1小时，体系通过玻璃导管插入反应液面下持续通入已干燥除水的氮气1小时置换出未反应完的CO2。随后，再次向反应体系中通过滴液漏斗逐滴加入n-BuLi(1.6M in Hexane,16.5mL,26.4mmol,1.25eq.),加入过程中维持体系温度不高于-70℃，加入完毕后体系在-75℃以下搅拌1小时，然后向体系中通过滴液漏斗缓慢滴加入正戊醛(2.40g,27.8mmol,1.3eq.)的无水THF(5mL)溶液,加入过程维持体系在-75℃以下，加入完毕后体系保温反应3小时。然后，向体系中缓慢加3N HCl(5mL)小心淬灭反应，体系搅拌下自然升温至室温(25℃)，反应体系在25℃条件下搅拌2小时后，反应体系加入100mL水，搅拌30min,随后体系使用EtOAc萃取3次(3×60mL)。合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物柱层析纯化后得丁苯酞产品(3.18g,78.8％yield)。 2、制备丁苯酞 实验室放大工艺： 氮气保护下，向3L的四口瓶中依次加入式I化合物(60g,254mmol,1.0eq.)以及无水THF(600mL)，体系搅拌下降温至-75℃以下。向反应体系中通过滴液漏斗缓慢加入n-BuLi(1.6M in Hexane,175mL,280mmol,1.1eq.),加入过程中维持体系温度不高于-70℃。滴加完毕后体系在-75℃以下搅拌2小时，然后向体系中分次加入CO2(干冰)(30g)。CO2(干冰)加入完毕后维持体系在-75℃以下搅拌1.5小时，体系通过玻璃导管插入反应液面下持续通入已经干燥除水的氮气2小时置换出未反应完的CO2。随后，向反应体系中再次通过滴液漏斗缓慢加入n-BuLi(1.6M in Hexane,190mL,304mmol,1.20eq.),加入过程中维持体系温度不高于-70℃，加入完毕后体系在-75℃以下搅拌2小时，然后向体系中通过滴液漏斗缓慢滴加入正戊醛(28.5g,331mmol,1.3eq.),加入过程维持体系在-75℃以下，加入完毕后体系保温反应5小时。然后，向体系中缓慢加3N HCl(50mL)淬灭反应，搅拌下反应体系自然升温至室温(25℃)，反应体系在25℃条件下搅拌6小时后，反应体系加入1L水，搅拌30min,随后体系使用EtOAc萃取3次(3×800mL)。合并有机相，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物柱层析纯化后得丁苯酞产品(35.2g,72.8％yield)。 |
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