【原】【文献快递】己酮可可碱和维生素E失效后用齿叶乳香治疗放射副反应

ICON伽玛刀 2023-02-04 发布于上海

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《Journal of Neurosurgery. Case Lessons》2023 年1月30日在线发表[5(5):CASE22488.]美国俄亥俄州Jewish Hospital撰写的《己酮可可碱和维生素E失效后用齿叶乳香治疗放射副反应:病例举例。Treatment of adverse radiation effects with Boswellia serrata after failure of pentoxifylline and vitamin E: illustrative cases 》（doi: 10.3171/CASE22488. ）。

背景:

立体定向放射外科外科(SRS)后可发生放射副应(Adverse radiation effects, AREs)，有症状的患者常使用皮质类固醇、己酮可可碱和维生素E(corticosteroids, pentoxifylline, and vitamin E)治疗。5-Loxin (磁叶乳香Boswellia serrata)是一种印度乳香提取物，可抑制血管内皮生长因子的表达，并已被证明可减轻脑肿瘤患者接受分割放割治疗时的病变周围脑水肿。

观察:

3例患者因脑膜瘤或转移瘤接受SRS治疗，并在4 -8个月时发生了症状性AREs。患者最初接受皮质类固醇、己酮可可碱和维生素E治疗，一过性改善，随后随着类固醇逐渐减量，神经症状和影像学表现反复出现。所有患者经5-Loxin治疗后神经症状和影像学改变缓解，停用激素，无药物副作用。

经验:

作者早期使用5-Loxin的经验令人鼓舞，该补充已成为作者治疗SRS治疗后急性放射副反应的一线治疗。作者将贝伐珠单抗用于有肿块占位量效应或口服治疗失效的情况。5-Loxin具有许多优点，包括成本低、易于使用和患者耐受性。需要更多的经验来证实5-Loxin在AREs先期治疗中的作用。

立体定向放射外科(SRS)是一种广泛接受的脑转移瘤、良性脑肿瘤和血管畸形的治疗方法。SRS的主要风险是在多达14%的患者中出现迟发性放射副反应(AREs)。皮质类固醇常用于治疗与ARE相关的病变周围脑水肿，但可能引起长期毒性。在SRS治疗后发生ARE的患者中，己酮可可碱和维生素E已显示出阳性的临床和影像学应答反应。然而，对于不耐受这一标准治疗或治疗失效的患者，我们缺乏二线口服药物。

齿叶乳香（Boswellia serrata）是印度乳香（Indian frankincense）的一种提取物，含有至少6种不同的乳香酸（boswellic acids），其中主要生物活性成分为乙酰-11-酮-β-乳香酸(acetyll -11-keto-β-boswellic acid, AKBA)。AKBA是一种有效的缺氧诱导因子(HIF)-1α抑制剂，HIF -1α可导致血管内皮生长因子(VEGF)表达的下游抑制和减轻脑水肿。本文描述了3例因脑肿瘤接受SRS治疗的患者，他们随后出现ARE的临床和影像学证据，并且类固醇、己酮可可碱和维生素E的初始治疗失效。

患者使用5-Loxin-AKBA乳香提取物[ 5-Loxin-AKBA Boswellia Extract](Vitacost)进行治疗，可根据重量提供30%的AKBA(provides 30% AKBA by weight)。他们被要求每天服用2次，每次150 mg，同时吃含脂肪的零食(如奶酪、花生酱)，以促进吸收(They were instructed to take 150 mg twice a day with a fatty snack (e.g., cheese, peanut butter) to enhance absorption. )。我们每3 - 6个月对患者进行1次神经系统检查和增强磁共振成像(MRI)，包括轴位T1加权对比序列和液体衰减反转恢复(FLAIR)序列。根据神经症状和FLAIR序列上的脑水肿程度调整皮质类固醇剂量。5-Loxin持续用药至症状和脑水肿消退。采用OsiriX MD软件(Pixmeo)进行手工定量图像分析。在T1加权对比序列上勾画增强肿瘤体积，在FLAIR序列上测量病灶周围脑水肿。

我们为每例患者生成了与神经系统症状、类固醇剂量和体积数据相关的图表。

病例1:

一名33岁男性，患有Proteus综合征（变形综合征），表现为多发性脑膜瘤。连续MRI扫描显示前额叶脑膜瘤逐渐增大(最大直径1.8 cm)。患者接受了Novalis (Brainlab)单次无框架立体定向放射外科外科(处方剂量13 Gy)。SRS治疗后5个月，患者再次出现额部头痛，复查MRI显示边缘的脑实质强化和双额显著脑水肿(图1)。患者开始服用地塞米松(每日4次，每次4 mg)、己酮可可碱(每日3次，每次400 mg)和维生素E(每日2次，每次400 IU)。他的头痛和ARE影像学检查结果改善，但类固醇逐渐减量后复发。重新开始三联疗法，结果相似(即类固醇减量后复发)。我们认为己酮可可碱和维生素E治疗失败，因为患者仍然依赖类固醇，而且体重明显增加和疲劳限制了他的生活质量。我们讨论了切除大脑镰脑膜瘤或开始输注贝伐珠单抗的选择，但最终开始使用5-Loxin，每次150 mg，每日2次。3个月后，患者成功地将类固醇减量，且头痛未再复发。随访MRI扫描显示脑实质强化和病灶周围脑水肿完全消退，脑膜瘤体积缩小61%。患者继续使用5-Loxin治疗28个月，未出现不良反应。

病例1。根据治疗方式确定症状、影像学表现和类固醇剂量的时间线(上排)。在关键时间点轴位T1加权序列与对比增强和FLAIR序列(下排)。对1.8 cm的大脑镰脑膜瘤进行SRS治疗时的基线MRI(左)显示无脑水肿。12个月时(中心)，在三联疗法未能控制AREs(影像学改变包括中央坏死、脑实质边缘强化、双额脑水肿)后，开始使用5-Loxin。23个月时(右)，MRI显示AREs消退(无病灶周围脑水肿，肿瘤体积缩小61%)。Bid =一天两次;Tid =每天三次;Qid =每天四次;VAS =视觉模拟评分。

病例2

女，59岁，因嗅沟脑膜瘤逐渐增大(最大径2.5 cm)就诊。患者接受了Novalis 5次无框架立体定向放射外科治疗(处方总剂量25 Gy)。SRS治疗后8个月，患者主诉额部头痛和轻度意识错乱。MRI显示脑实质不规则强化，双额脑水肿加重，右侧脑室消失（effacement）(图2)。患者开始服用地塞米松4 mg，每日4次，己酮可可碱400 mg，每日3次，维生素E 400 IU，每日2次。患者最初对这一治疗有效，但随着类固醇逐渐减量，头痛和ARE影像学检查结果复发。再次开始三联疗法并获得类似的有益应答，但随后的MRI显示再次停用类固醇时，病灶周围脑水肿加重。我们判断己酮可可碱和维生素E治疗失效，因为尽管患者接受了12个月的治疗，但仍对类固醇依赖。我们讨论了手术切除嗅沟脑膜瘤、高压氧治疗(HBO)或贝伐珠单抗。在考虑了所有方案后，患者开始服用5-Loxin 150 mg，每日2次，不使用类固醇。随访MRI显示病灶周围脑水肿减轻87%，占位效应消退，肿瘤体积缩小73%。患者继续5-Loxin治疗共17个月，无副作用。

病例2。根据治疗方式确定症状、影像学表现和类固醇剂量的时间线(上排)。在关键时间点轴位T1加权序列与对比和轴向FLAIR序列(下排)。SRS治疗时(左)2.5 cm部分囊性嗅沟脑膜瘤的基线MRI显示轻度脑水肿。20个月时(中心)，在患者控制ARE(影像学改变包括中央坏死、脑实质边缘强化、双额脑水肿增加)的三联疗法失效后，开始使用5-Loxin。31个月时(右)，MRI显示AREs明显改善(病灶周围水肿减少87%，肿瘤体积缩小73%)。

病例3

1例74岁男性黑色素瘤肺转移患者出现右侧反射亢进。MRI提示左侧1.5 cm运动区转移瘤，行Novalis单次分割无框架SRS治疗(处方剂量18 Gy)。SRS治疗后4个月MRI显示肿瘤轻度增大，边界模糊强化，病变周围脑水肿明显增加(图3)。患者开始服用己酮可可碱400 mg，每日3次，维生素E 400 IU，每日2次。9个月时，患者出现进行性右手麻木，并开始使用地塞米松。MRI扫描显示ARE逐渐改善，直到SRS治疗后15个月，患者出现右手无力，重复MRI显示病灶周围脑水肿增加。己酮可可碱治疗失败，我们(根据禁忌手术的部位)讨论了HBO（高压氧治疗）或贝伐珠单抗的选项。患者选择5-Loxin 150 mg, 2次/ d。患者逐渐恢复到神经系统基线状态，随访扫描显示病灶周围脑水肿完全消退，残留强化最小。患者继续使用5-Loxin治疗24个月，未出现副反应。

病例3.根据治疗方式确定症状、影像学表现和类固醇剂量的时间线(上排)。在关键时间点轴位T1加权序列与对比增强和轴向FLAIR序列(下排)。对1.5 cm黑色素瘤转移进行SRS治疗时的基线MRI(左)显示显著脑水肿。在第15个月时(中心)，患者在三联疗法控制ARE失效后(与SRS治疗扫描相比，影像学改变包括不规则环形强化、中央坏死、脑水肿增加)开始接受5-Loxin治疗。26个月时(右)，MRI显示AREs消退(轻度线性强化，无病灶周围水肿)。

讨论

观察

本文描述了3例因脑膜瘤或脑转移瘤而接受SRS治疗，并在4 - 8个月时发生有症状AREs的患者。患者最初接受类固醇、己酮可可碱和维生素E治疗，一过性改善，随后随着类固醇逐渐减量，神经症状和影像学表现反复出现。所有患者经5-Loxin治疗后症状和影像学改变缓解，停用激素，无药物副作用。

放射外科治疗后ARE的发生率不断增加，原因包括:(1)在脑转移瘤治疗中SRS的应用越来越广泛(几乎取代了全脑放疗);(2)SRS在原发肿瘤生存时间较长的患者中重复使用；(3)SRS和免疫治疗之间的负协同作用。

ARE的治疗选择在过去20年中发生了变化。其中一半患者有需要开始使用皮质类固醇的神经系统症状。类固醇的用药持续时间各不相同，但许多患者会出现显著毒性，包括免疫抑制、体重增加、高血糖、高血压和骨质疏松。己酮可可碱和维生素E口服联合用药在治疗颅外软组织ARE和颅脑SRS治疗后的放射性坏死方面显示出益处。

非药物干预措施包括手术、激光诱导热疗法和HBO。有几行证据表明VEGF在SRS治疗后病变周围脑水肿形成中的作用。Kan等证实脑膜瘤中VEGF的表达与放射外科手术后瘤周脑水肿的发生相关。

随后的一项研究测定了SRS治疗后脑膜瘤患者的血浆VEGF水平，发现发生病灶周围脑水肿的患者的血浆VEGF水平升高。这些研究和其他研究支持在发生ARE过程中，VEGF分泌通过新生血管形成、血管通透性增加和脑水肿发挥因果作用。两项随机对照试验和多项回顾性研究已经证明了贝伐珠单抗对有症状的放射性脑坏死的疗效。

总体而言，91%的患者有临床改善，85%有影像学缓解。不良事件发生于14%- 55%的患者，主要为1级或2级(疲劳、高血压、蛋白尿)，较少发生的为2级(脑缺血、深静脉血栓形成、肺栓塞)。然而，贝伐单抗(Avastin)需要植入静脉通路装置，而且价格昂贵(每针5000 - 7000美元)。因此，我们迫切需要一种廉价的口服药物，用于治疗接受SRS治疗的脑肿瘤患者的ARE。

齿叶乳香（Boswellia serrata ）是印度乳香（Indian frankincense）的提取物，含有至少6种不同的乳香酸（ boswellic acids），包括主要生物活性成分AKBA。AKBA是HIF-1α的有效抑制剂，HIF-1α可抑制VEGF的下游表达在氧诱导视网膜病变的小鼠模型中，AKBA抑制VEGF表达，减少病理性新生血管(内皮细胞增殖、迁移和管状形成)。因此，AKBA被认为是一种潜在的预防与辐射损伤相关的血管新生和血管通透性增加的药物。

Kirste等在接受分割放疗的恶性脑肿瘤患者中对齿叶乳香（Boswellia serrata）进行了一项随机、安慰剂对照、双盲研究。44例胶质母细胞瘤或脑转移瘤患者被随机分配接受放疗+Boswellia serrata 4,200 mg/d或安慰剂。主要终点是T2加权MRI扫描中的瘤周脑水肿。齿叶乳香组60%的患者脑水肿减轻≥75%，而安慰剂组为25%。与研究药物相关的不良事件仅限于发生1 - 2级腹泻的20例患者中的6例。一项5-Loxin治疗膝关节骨关节炎（ osteoarthritis）的随机安慰剂对照研究证实了良好的安全性不良事件仅限于胃肠道症状，包括腹泻(8%)、恶心(10%)和腹痛(4%)。

5-Loxin是齿叶乳香的专利标准化提取物，可提供30%重量的AKBA。5-Loxin在美国很容易买到(Vitacost.com)，价格便宜(每月大约20美元)。齿叶乳香具有亲脂性，因此食物摄入对其吸收有显著影响。Sterk等在接受齿叶乳香的健康志愿者中测定了空腹或进食高脂餐后的血浆AKBA水平。同时摄入脂肪性食物的患者的血浆浓度-时间曲线下的平均总面积比不同时摄入脂肪性食物的患者高387%。平均达峰时间为3.0 h，半衰期为15.0 h。AKBA也被证明可穿过血脑屏障，在3小时后达到与血浆水平相似的浓度。

这些新出现的研究促使我们为3例有放射副反应，且己酮可可碱和维生素E标准口服治疗失败的患者开出5-Loxin。所有患者均成功停用激素，MRI检查证实ARE影像学改变消退。放射损伤可能自发消退，药物干预的影响可能难以确定。

病例1和病例2分别经过2个疗程的三联疗法治疗失效，仍依赖激素治疗。因此，5-Loxin治疗开始后的临床和影像学缓解不太可能是自发的和巧合的。对于病例3，我们的初步经验鼓舞了我们，在己酮可可碱和维生素E首次失效后，给我们处方了5-Loxin，并获得了类似的有益结果。我们的患者在服用5-Loxin期间均未出现任何副作用，总体而言，在服用5-Loxin的患者中，不到10%会出现一过性胃肠道副作用。我们报告中的5-Loxin用药时间(17- 28个月)主要是患者为预防ARE后续复发而选择的。