【精选编译】沙利度胺治疗放射性血脑屏障损伤

弋头儿 2023-07-18 发布于浙江

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广州中山大学孙逸仙纪念医院神经内科的唐亚梅教授等进行一项单臂、前瞻性2期试验，评估沙利度胺对贝伐单抗或皮质类固醇耐药或禁忌的RIBI患者的疗效和安全性。结果发表在2023年2月的《Science Translational Medicine》在线。

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【Ref: Cheng J, et al. Sci Transl Med. 2023 Feb 22;15(684):eabm6543. doi: 10.1126/scitranslmed.abm6543. Epub 2023 Feb 22.】

研究背景

放射疗法是头颈部恶性肿瘤的主要治疗手段。然而，30%患者由于放射性脑损伤（RIBI）而出现严重的并发症。RIBI的临床表现，包括头痛、癫痫发作和认知损害，症状可能在放疗后数年才出现。目前，皮质类固醇是RIBI的治疗之一，对20%-31.5%的患者有效，但常伴有明显的副作用，包括库欣综合征、高血糖和骨质疏松。贝伐单抗是靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，对RIBI患者的反应率（50%-65.5%）高于皮质类固醇，但有效期短，增加脑内出血的风险。近期研究发现，沙利度胺在治疗胃肠道出血、遗传性出血性毛细血管扩张症和脑动脉瘤有效果。沙利度胺通过促进毛细血管周细胞功能、维持毛细血管完整性、增加内皮尖端细胞产生血小板源性生长因子B（PDGF-B），以及恢复生长因子受体（growth factor receptorβ，PDGFRβ）表达的脑血管覆盖率，实现药理效应。前期研究发现，放射性微血管破坏在RIBI的病理发生中起着关键作用，但尚未明确沙利度胺是如何改善放射性损伤后的脑血管功能损害。广州中山大学孙逸仙纪念医院神经内科的唐亚梅教授等进行一项单臂、前瞻性2期试验，评估沙利度胺对贝伐单抗或皮质类固醇耐药或禁忌的RIBI患者的疗效和安全性。结果发表在2023年2月的《Science Translational Medicine》在线。

研究方法

沙利度胺的初始剂量为每日25mg一次，持续1周后增加至每日50mg一次，持续8-14天；75mg一次，持续15-21天以及100mg一次，持续22-105天。试验记录包括生命体征、神经功能评估结果、常规实验室检查结果、脑MRI（T1、T2、FLAIR和T1-增强成像）、LENT/SOMA和MoCA量表评分、药物合并使用和不良事件的信息。试验主要终点指标是沙利度胺治疗15周后的总体反应率，即通过MRI-FLAIR成像计算脑损伤体积减少≥25%的患者数量。次要终点包括增强MRI成像的脑损伤总体改善率、神经功能和认知功能状况以及安全性终点。为验证临床研究结果，研究者构建单次30Gy颅内照射后认知功能受损的RIBI小鼠模型。针对沙利度胺对BBB完整性或脑血流灌注的效果，采用双光子活体成像、Western blot试验、定量PCR、免疫荧光染色和透射电子显微镜研究分析在2016年到2021年期间，两阶段筛选的72例患者，共58例患者入选。在第一阶段入选的33例患者中，17例（51.5%）脑水肿体积在MRI-FLAIR成像上减少25%以上，达到进入第二阶段的最低标准。随后入选25例患者。经过15周的治疗，试验达到其主要终点，总的反应率为46.6%。此外，58例患者中，53例基线存在脑坏死病变，而18例（34.0%）的脑坏死病变有所缓解。通过LENT/SOMA量表、蒙特利尔认知评估（MoCA）量表评估发现58例患者中25例（43.1%）在第15周临床改善。

研究结果

为进一步研究相关机制，研究者使用单剂量30Gy的头部照射后建立有认知障碍的小鼠RIBI模型。通过体内双光子成像，观察辐射引起的BBB破坏。小鼠RIBI模型在颅内照射后立即开始沙利度胺治疗，每隔一天腹腔注射沙利度胺治疗2周；或者在照射2周后开始使用沙利度胺。实验结果显示，沙利度胺缓解放射导致的BBB破坏和缓解辐射引起的毛细血管直径缩小、血流速度和脑血流量的减少。

通过凝集素对RIBI患者手术切除的活体样本血管内皮染色，对病变核心、坏死核心相邻＜3厘米的近侧区域和离坏死核心＞5厘米的远侧区域切片进行比较。对切片PDGFRβ共染色的PDGFRβ是毛细血管周细胞的一个功能标志，在调节BBB通透性和脑血流灌注中起关键作用；结果表明，RIBI活检样本病变核心的PDGFRβ阳性毛细血管周细胞在脑毛细血管上的覆盖明显减少。RIBI小鼠模型的皮质中也观察到类似结果。通过两周的沙利度胺治疗，辐射引起的皮质微血管PDGFRβ阳性的毛细血管周细胞覆盖减少和PDGFRβ蛋白表达下降得到逆转。

接着研究者采用PDGFRβ特异性拮抗剂伊马替尼或Gint4.T等，直接抑制沙利度胺治疗的RIBI小鼠PDGFRβ活性。研究结果显示，在PDGFRβ抑制情况下，沙利度胺不能阻碍辐射引起的BBB泄漏。该结果表明，PDGFRβ是沙利度胺改善辐射引起的脑血管损伤的生物靶标。

为研究毛细血管周细胞在辐射引起的低灌注中的作用，研究者在神经-胶质抗原2（NG2）-dsRed转基因小鼠的头颅辐射后4周，观察到小鼠皮质毛细血管周细胞形态发生明显变化，如体积围度增加但体积减小，而这种情况可被沙利度胺治疗逆转。为更好地理解毛细血管周细胞与脑血流之间的功能联系，通过静脉注射辣根过氧化物酶后直接观察毛细血管腔，并与毛细血管周细胞标记的CD13共染脑组织切片。辐射在收缩的周细胞体部位置毛细血管直径减小，而毛细血管直径可以通过沙利度胺治疗得以恢复。这些数据表明，沙利度胺减少毛细血管周细胞介导的血管收缩，在头颅部辐射后挽救脑部低灌注。

研究结论

作者指出，该临床试验评估沙利度胺治疗对贝伐单抗和皮质类固醇无效或有禁忌的RIBI患者的疗效。该试验在纳入的58例患者中，27例在治疗后的MRI-FLAIR序列成像上显示脑水肿体积减少≥25%。25例（43.1%）患者在LENT/SOMA量表上显示临床改善，36例（62.1%）患者MoCA评分表明认知功能改善。同时，在RIBI的小鼠模型中，沙利度胺可恢复血脑屏障和脑灌注，证明沙利度胺治疗放射性脑血管损伤的潜在疗效。

组稿