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《Science Translational Medcine》杂志 2023年2月22日在线发表广州中山大学孙逸仙纪念医院Sun Yat-sen Memorial Hospital的Jinping Cheng , Jingru Jiang, Baixuan He , 等撰写的《沙利度胺治疗放射性血脑屏障损伤的2期研究。A phase 2 study of thalidomide for the treatment of radiation-induced blood-brain barrier injury》（doi: 10.1126/scitranslmed.abm6543.）。
放射性脑损伤(Radiation-induced brain injury，RIBI)是头颈部癌放疗后的一种使人衰弱的后遗症，20%- 30%的RIBI患者对贝伐单抗和皮质类固醇一线治疗无效或有禁忌证。在这里，我们报道了一项Simon最小二阶段单臂二期临床试验（Simon's minmax two-stage, single-arm, phase 2 clinical trial ）(NCT03208413)，以评估对贝伐单抗和皮质类固醇治疗无反应或有禁忌证的RIBI患者的沙利度胺的疗效。 放疗是治疗头颈部癌症，特别是鼻咽癌的主要方式。然而，约30%的患者患有放射性脑损伤(RIBI)引起的衰弱性并发症，并且在长期随访中RIBI的发生率可能会增加。RIBI的临床表现包括头痛、癫痫和认知障碍，可在放疗后数年发生。 目前，皮质类固醇治疗是RIBI为数不多的治疗选择之一，尽管它仅对20 - 31.5%的患者有效，并且通常伴有相当大的副作用，包括库欣综合征、高血糖和骨质疏松症。 贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子的单克隆抗体，对RIBI患者的有效率为50 -65.5%，高于皮质类固醇-。然而，该方案也受到其短期疗效和脑出血风险增加的限制。因此，对于有禁忌证或对糖皮质激素和贝伐单抗治疗无反应的RIBI患者，还需要找到有效的治疗方法。 沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，最初在20世纪60年代初被用作止吐和镇静药物，治疗与妊娠相关的恶心和呕吐。该药后来因其致畸作用而被撤回。尽管如此，其抗血管生成的作用使沙利度胺成为一种很有前途的治疗恶性血液病和实体瘤的药物。最近的研究揭示了沙利度胺在治疗胃肠道出血、遗传性出血性毛细血管扩张症和脑动静脉畸形方面的疗效。 沙利度胺通过促进周细胞功能、增强血管完整性、增加内皮尖细胞产生血小板衍生生长因子亚单位B (PDGF-B)以及恢复表达PDGF受体β (PDGFRβ)壁细胞的脑血管覆盖来实现其药理作用。 值得注意的是，人类和动物研究发现，辐射诱导的微血管破坏在RIBI的发病机制中起着至关重要的作用，但沙利度胺是否能改善辐射损伤后的脑血管功能障碍尚未得到研究。 在这里，我们进行了一项2期单臂前瞻性试验，以测试沙利度胺对贝伐单抗和皮质类固醇耐药或有禁止证的RIBI患者的疗效和安全性。我们的研究结果表明，沙利度胺在改善RIBI方面的疗效基于影像学改善和临床恢复。我们还表明，沙利度胺在试验患者和RIBI小鼠模型中恢复了血脑屏障(BBB)和脑血流量。我们进一步确定了沙利度胺通过上调PDGFRβ对毛细血管周细胞的功能挽救的机制。综上所述，这些数据证明了沙利度胺治疗放射性脑小血管损伤的疗效和作用机制。 为了检验沙利度胺对传统皮质类固醇和贝伐珠单抗治疗无反应或有禁止证的RIBI患者的疗效和安全性，我们进行了Simon最小二阶段设计，二期单臂临床试验(ClinicalTrials.gov, NCT03208413)。治疗包括沙利度胺，初始剂量为25mg，每天1次，每1周增加25mg，至Crohn病处方以每天最大100mg(图1,A至C)。整个治疗周期持续15周或直到疾病进展、患者退出或出现不可接受的毒性。
在2016年至2021年期间，72名患者分两个阶段进行了筛查，共纳入58名患者。入组患者的人口学特征和基本临床特征见表1和表S1。在研究的第一阶段，42名评估患者中有9名拒绝参与或没有反应。在参与第一阶段研究的33例患者中，有17例(51.5%)患者在液体衰减反转恢复磁共振成像(FLAIR-MRI)中发现脑水肿体积减少≥25%，符合扩展到第二阶段的最低标准。然后纳入另外25例患者(图1A)。在15周的治疗后,试验中满足了主要终点,总反应率46.6%(27的58岁的95%可信区间(CI), 33.3, 60.1%)(表1和图1,D和E)。
此外,在58例病人,53例在基线上有脑坏死性病变,其中18例(34.0%)患者显示脑坏死减轻,其定义为钆剂（gadolinium）-增强序列上病变体积减少≥25%(表1和图1,D和E),患者的神经系统表现也在基线和沙利度胺治疗15周后通过晚反应正常组织-主观、客观、管理、分析(LENT/SOMA)量表进行评估。评分显示58例患者中25例(43.1%)相对于基线在第15周有临床改善(表1和表S1)。此外，根据蒙特利尔认知评估量表(MoCA)的评估，也观察到沙利度胺治疗后的认知改善(36/58,62.1%;表1和表S1)。 按照不良事件通用术语标准(4.03版)对安全性进行评估。不论因果关系，不良事件(任何级别)发生率为58.6% (34/58;表2和表S1)。最常见的不良事件为便秘(24.1%)、头晕(15.5%)、过敏反应(12.1%)。1例(1.7%)患者在使用沙利度胺期间出现轻度窦性心动过缓(1级)，试验后1周恢复。1例(1.7%)有高血压和血脂异常病史的患者在服用沙利度胺33天后发生卒中，定义为3级不良事件。未观察到4级或5级不良事件。这些结果表明，沙利度胺治疗RIBI是有效和安全的。
本试验达到了其主要终点，58例入选患者中有27例在治疗后通过液体衰减反转恢复磁共振成像(FLAIR-MRI)显示脑水肿体积减少≥25%(总有效率46.6%;95% CI, 33.3 - 60.1%)。25例(43.1%)患者根据晚反应正常组织-主观、客观、管理、分析(LENT/SOMA)量表[ the Late Effects Normal Tissues-Subjective, Objective, Management, Analytic (LENT/SOMA) scale]表现出临床改善，36例(62.1%)患者根据蒙特利尔认知评估(the Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分量表（scores）现出认知改善。在RIBI小鼠模型中，沙利度胺恢复了血脑屏障和脑灌注，这归因于沙利度胺提高血小板源性生长因子受体β (PDGFRβ)表达后继发于周细胞的功能拯救。 在这项研究中，我们进行了一项单臂2期临床试验，研究沙利度胺缓解对皮质类固醇和贝伐单抗治疗难治或有禁忌证的RIBI患者的脑损伤。我们和其他研究人员此前已经证明，对于RIBI患者，皮质类固醇和贝伐珠单抗在减轻脑损伤大小方面的有效率分别为20 - 31.5%和50 - 65.5%。然而，对于对这两种疗法没有反应或有矛盾的患者，目前没有其他有效的治疗方法。
在这里，我们发现沙利度胺改善了患者的临床结果，总有效率为46.6%，使其成为RIBI患者的一个有前途的治疗选择，特别是对于那些对皮质类固醇和贝伐珠单抗无反应或有禁忌证的患者。 多项证据表明，辐射引起的脑血管损伤是疾病发生和发展的重要危险因素。在参与神经血管单位维持的因素中，周细胞是形态上包裹在微血管内皮周围的特化细胞，已知在调节血脑屏障的渗透性和脑血流中发挥关键作用。沙利度胺对周细胞的调节作用之前也有过报道，包括在阿尔茨海默病中血脑屏障的稳定和减少神经炎症，在辐射诱导的肾损伤中改善周细胞存活，以及在舒尼替尼诱导的心脏毒性模型中通过PDGFRβ信号通路改善心脏毒性效应。此外，沙利度胺被证明可以通过增加内皮细胞PDGF-B的分泌和改善壁细胞的毛细血管覆盖来预防遗传性出血性毛细血管扩张患者的出血。 在中枢神经系统中，血脑屏障的主要特征包括由紧密连接蛋白形成的限制性扩散屏障和极低的转胞率( the main characteristic features of the BBB include a restrictive diffusion barrier formed by tight junction proteins and a very low transcytosis rate)。由于周细胞和内皮细胞之间密切的物理关系，这在先前的 PDGF-Bretention motif knockout mice基因敲除小鼠 (Pdgfbret/ret mice)中得到证实，其中周细胞覆盖和血脑屏障渗漏的减少与内皮细胞MFSD2A表达的减少和转胞率的升高有关。PDGF-B诱导PDGFRβ的配体特异性激活，PDGFRβ是一种跨膜受体，主要表达在周细胞上。先前的研究表明，Pdgfrb的纯合突变导致微血管结构不稳定、内皮细胞增殖、微动脉瘤形成、出血和胚胎致死。尽管年龄依赖性血脑屏障中断、微血管数量减少和神经病理改变，但携带Pdgfrb单一突变等位基因的小鼠在胚胎发育期间没有明显的血管异常，这表明PDGFRβ信号在维持血脑屏障功能方面起着至关重要的作用。出生后诱导的系统性PDGFRβ缺失小鼠大脑中动脉闭塞后，其功能恢复延迟，血管渗漏加重，缺血区域梗死体积增大。pdgfr β依赖脑缺血后血脑屏障功能恢复的机制可能是通过参与转胞作用和紧密连接以及转化生长的表达。其中周细胞覆盖和血脑屏障渗漏的减少与内皮细胞MFSD2A表达的减少和转胞率的升高有关。PDGF-B诱导PDGFRβ的配体特异性激活，PDGFRβ是一种跨膜受体，主要表达在周细胞上。先前的研究表明，Pdgfrb的纯合突变导致微血管结构不稳定、内皮细胞增殖、微动脉瘤形成、出血和胚胎致死。尽管年龄依赖性血脑屏障中断、微血管数量减少和神经病理改变，但携带Pdgfrb单一突变等位基因的小鼠在胚胎发育期间没有明显的血管异常，这表明PDGFRβ信号在维持血脑屏障功能方面起着至关重要的作用。出生后诱导的系统性PDGFRβ缺失小鼠大脑中动脉闭塞后，其功能恢复延迟，血管渗漏加重，缺血区域梗死体积增大。pdgfr β依赖脑缺血后血脑屏障功能恢复的机制可能是通过参与转胞作用和紧密连接以及转化生长因子β的表达。然而，成人大脑中PDGFRβ的急性缺失是否会增加脑毛细血管对损伤的易感性，从而导致脑损伤仍有待进一步研究。 在目前的研究中，我们报道了RIBI患者和接受颅脑照射的小鼠的血脑屏障渗漏和脑毛细血管PDGFRβ覆盖减少，而没有观察到内皮紧密连接蛋白的可检测表达。辐射诱导内皮细胞转运升高和Mfsd2a表达减少，这一现象与周细胞缺陷小鼠相似。 沙利度胺治疗恢复了PDGFRβ蛋白和Mfsd2a mRNA的表达，并将辐照小鼠大脑中的转胞率降低到与未辐照对照组相当的程度。这些发现表明，头部照射导致周细胞-内皮细胞相互作用的中断和细胞转运升高，从而导致血脑屏障损伤。尚不清楚辐射诱导PDGFRβ下调的机制。鉴于紫外线照射已被证明通过蛋白酶体依赖机制诱导膜蛋白降解，未来的研究以检查辐射是否通过蛋白酶体依赖的降解机制降低PDGFRβ蛋白表达，这可能是沙利度胺直接或间接靶向的。值得注意的是，在接受颅脑照射的小鼠海马氨角1 (CA1)神经元中发现mEPSC频率降低，这表明除了脊柱密度降低外，突触前神经递质释放的动态控制可能发生认知功能损害改变。 先前的研究表明，CEREBLON(cereblon，CRBN)是沙利度胺的下游靶点，通过调节大钾(Big Potassium，BK)通道活性来维持突触和认知功能。沙利度胺是直接作用于神经元还是通过CRBN依赖机制起作用仍有待研究。 综上所述，我们的研究揭示了在颅脑照射后毛细血管周细胞和脑血管功能调节中PDGFRβ的关键作用。沙利度胺通过上调周细胞中的PDGFRβ来挽救血脑屏障中断和脑低灌注，导致RIBI患者和RIBI小鼠模型的病理和认知改善(图S17)。这些结果还表明，合成沙利度胺类似物在治疗其他放射治疗引起的血管疾病和血管病相关的脑部疾病方面具有临床潜力，因此进行未来的研究是有必要的。 因此，我们的数据证明,沙利度胺在治疗辐射引起的脑血管损伤方面的治疗潜力。 |
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