2022欧洲肿瘤内科学会《子宫内膜癌临床实践指南》解读

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2022,38(8)：827-829

DOI：10.19538/j.fk2022080115

【引用本文】王晶，袁江静，王玉东.2022欧洲肿瘤内科学会《子宫内膜癌临床实践指南》解读［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(8)：827-829.

作者：王晶，袁江静，王玉东

基金项目：上海市卫生健康委员会女性肿瘤临床重点专科项目（shslczdzk06302）

作者单位：上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院，上海 200030

通讯作者：王玉东，电子信箱：[e-mail]

2022年6月欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSociety for Medical Oncology，ESMO）发布了《子宫内膜癌临床实践指南》。指南主要针对子宫内膜癌临床和病理诊断、分期和风险评估、治疗及随访提供推荐意见。本文对其主要内容进行解读。

1  发病率和流行病学

全球范围内，子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）发病率位居所有女性肿瘤的第7位，大多数病例发生在65～75岁。在欧洲，子宫肿瘤发病率在女性肿瘤中位居第4位，为（12.9～20.2）/10万，死亡率为（2.0～2.7）/10万。死亡率较低主要由于绝经后出血症状易被及时发现，使得80%的EC患者在确诊时病灶局限于子宫内。

EC在中等及发达国家发病率更高。EC的主要危险因素包括肥胖［体重指数（BMI）22～27.2，风险增加21%；BMI 27.5～29.5，风险增加43%；BMI＞30，风险增加273%］，高血压、高胰岛素血症和长期暴露于无拮抗的雌激素刺激［多囊卵巢综合征（PCOS）相关的未产和不孕症或他莫昔芬的使用］。EC发病率平均每年增加1.9%，主要归因于肥胖发病率的上升。EC传统上根据组织病理学特征分为2种亚型（Ⅰ型和Ⅱ型）。然而，传统分型正处于转变阶段，面临着被分子分型系统所取代的挑战。

虽然超过90%的EC患者是散发病例，但5%～10%具有遗传性，通常作为遗传性非息肉结直肠癌综合征（hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome，HNPCC）或林奇综合征（Lynch syndrome）的一部分。患有HNPCC的女性罹患EC的风险增加10倍，同时罹患结肠癌和卵巢癌的风险亦增加。这些通常属于微卫星不稳定型肿瘤，往往发病年龄较为年轻。

2  子宫内膜癌4种分子亚型的分子和临床病理特征

目前，将子宫内膜癌分子分型分为：POLE超突变型（POLE-ultramutated，POLEmut）；错配修复缺陷型（mismatch repair deficient，dMMR）；无特异性分子特征型（no specific molecular profile，NSMP）；p53突变型（p53mutant，p53-mut）。

2.1    POLE超突变型   癌症基因组图谱（TCGA）分子分型POLEmut型占5%～15%；超高突变负荷（>100mut/Mb），体细胞拷贝数变异极低，微卫星稳定型（MSS）；多见于子宫内膜样癌高级别病变，形态不定，明显的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和三级淋巴结构（TLSs）；低体重指数，ⅠA～ⅠB期，发病较早；可通过二代测序技术（NGS）/Sanger/Hotspot检测经典致病突变（P286R、V411L、S297F、A456P、S459F）；患者预后良好。

2.2    错配修复缺陷型   TCGA分子分型dMMR型占25%～30%；突变负荷（10～100mut/Mb），体细胞拷贝数变异低，微卫星不稳定型（MSI）；多见于子宫内膜样癌高级别病变，弥漫性淋巴脉管间隙浸润（LVSI），明显的TILs和伴微囊性、伸长及碎片状浸润（MELF）；高体重指数，与林奇综合征相关；免疫组化检测错配修复蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）及微卫星不稳定检测；患者预后中等。

2.3    无特异性分子特征型   TCGA分子分型NSMP型占30%～40%；突变负荷（<10 mut/Mb），体细胞拷贝数变异低，微卫星稳定型；大多数低级别病变，缺乏TILs，鳞状分化，雌激素受体（ER）/孕激素受体（PR） 弥漫阳性；高体重指数；患者预后中等（分期相关）。

2.4    p53突变型   TCGA分子分型p53异常型占5%～15%；突变负荷（<10 mut/Mb）；体细胞拷贝数变异高，微卫星稳定型；可见于所有的组织类型，多见于高级别病变，细胞核异型性高，TILs低水平；低体重指数，肿瘤晚期，发病较晚；免疫组化染色检测p53突变/异常型；患者预后差。

3  子宫内膜癌分子分型诊断

独立于组织学亚型的EC分子分型：首先检测POLE状态，若为致病性，则为POLE突变型（POLEmut）；若POLE为野生型或非致病性，进一步检测错配修复基因状态，若为错配修复基因缺陷，则为错配修复缺陷型（dMMR）；若错配修复基因完整，进一步检测p53状态，若p53为野生型，则为无特异性分子特征型（NSMP），若p53突变，则为p53突变型。

4  子宫内膜癌风险分组

4.1    低危组    子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠA期 G1～G2伴LVSI阴性或局灶性；Ⅰ/Ⅱ期POLE突变型；Ⅲ期POLE突变型患者。

4.2    中危组    子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠA期 G3伴LVSI阴性或局灶性；非子宫内膜样癌（浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、癌肉瘤、混合型）和（或）p53异常ⅠA期患者无肌层浸润且LVSI阴性或局灶性；子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠB期G1～G2伴LVSI阴性或局灶性；子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）Ⅱ期 G1伴LVSI阴性或局灶性患者。

4.3    中高危组    子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）Ⅰ期伴LVSI弥漫性的任何分级和任何肌层浸润深度；无论LVSI阴性或阳性，子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠB期G3；子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）Ⅱ期G1伴弥漫性LVSI；子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）Ⅱ期G2～G3患者。

4.4    高危组    p53异常和肌层浸润的所有分期和所有组织学类型；浆液性或未分化癌的所有分期患者，包括存在肌层浸润的癌肉瘤；无论组织学和分子亚型如何，所有Ⅲ期和ⅣA期术后无残留病灶的患者。

5  诊断、病理学和分子生物学推荐

（1）描述所有子宫内膜癌标本的组织学类型、国际妇产科联盟（FIGO）分级、肌层浸润和LVSI（局灶/弥漫）情况（5A类证据）。（2）无论组织学类型，所有子宫内膜癌标本均应行p53 和错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组化染色，并结合靶向肿瘤测序（POLE热点突变分析）进行分子分型（4A类证据）。

6  分期和风险评估推荐

（1）活检或诊刮获取子宫内膜样本是明确子宫内膜癌组织学诊断的初始方法（4A类证据）。（2）术前检查包括临床和妇科检查、经阴道超声、盆腔MRI、血液和肝肾功能检查（4B类证据）。（3）盆腔外转移的高危患者可考虑其他的影像学检查，如胸腹部CT和（或）氟代脱氧葡萄糖-正电子发射计算机断层显像-电子计算机断层扫描（FDG-PET-CT）（4C类证据）。

7  限于局部和区域淋巴结、无远处转移患者的治疗推荐

（1）全子宫+双侧输卵管卵巢切除术是早期子宫内膜癌患者标准的手术治疗方式（1A类证据）。（2）微创手术是Ⅰ 期G1～G2子宫内膜癌患者的推荐手术方式（1A类证据）。（3）微创手术也可能是Ⅰ 期 G3子宫内膜癌患者的首选手术方式（2A类证据）。（4）绝经前ⅠA 期G1子宫内膜样癌患者可考虑保留卵巢（4A类证据）。（5）低危/中危子宫内膜癌（如ⅠA 期G1～G3和ⅠB 期G1～G2）可行前哨淋巴结切除术对淋巴结进行评估（2A类证据）。若无肌层浸润可不行淋巴结评估。不推荐此类患者行系统性淋巴结切除术（2D类证据）。（6）中高危/高危子宫内膜癌患者应行淋巴结分期术。中高危/高危Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜癌患者可行前哨淋巴结活检作为系统性淋巴结切除术的替代方法（3B类证据）。（7）浆液性子宫内膜癌和癌肉瘤患者应行全面的手术分期，包括大网膜切除术、腹膜活检和淋巴结分期（4B类证据）。（8）在可行且并发症可接受的情况下，Ⅲ期和Ⅳ期患者应进行最大手术范围的肿瘤细胞减灭术（4B类证据）。

8  低危子宫内膜癌患者的治疗推荐

（1）子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠA期（G1和G2）伴LVSI阴性或局灶性患者不推荐行辅助治疗（1E类证据）。（2）非子宫内膜样癌［和（或）p53异常］ⅠA期无肌层浸润且LVSI阴性或局灶性患者不推荐行辅助治疗（3E类证据）。（3）对于Ⅰ～Ⅱ期POLE突变患者不推荐行辅助治疗（3D类证据）。（4）对于Ⅲ期POLE突变患者建议可在临床试验中行辅助治疗，但也可选择不行辅助治疗（3C类证据）。

9  中危子宫内膜癌患者的治疗推荐

（1）子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠA期G3伴LVSI阴性或局灶性患者建议辅助阴道近距离放射治疗（vaginalbrachytherapy，VBT）减少阴道复发（1A类证据）。（2）子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）ⅠB期G1～G2伴LVSI阴性或局灶性患者建议辅助VBT治疗减少阴道复发（1A类证据）。（3）子宫内膜样癌（dMMR和NSMP）Ⅱ期G1伴LVSI阴性或局灶性患者建议辅助VBT治疗减少阴道复发（2B类证据）。（4）经过咨询和适当随访后可考虑上述所有分期患者不行辅助VBT治疗（尤其是年龄＜60岁患者）（3C类证据）。

10  中高危子宫内膜癌伴淋巴结阴性（pN0）患者的治疗推荐

对于ⅠA和ⅠB期伴弥漫性LVSI，ⅠB期 G3，Ⅱ期G1伴弥漫性LVSI和Ⅱ期 G2～G3（dMMR和NSMP）患者：（1）推荐行辅助盆腔外照射放疗（external-beam radiotherapy，EBRT）（1A类证据）。（2）对于G3 伴或不伴弥漫性LVSI患者可考虑同时或序贯行化学治疗（chemotherapy，ChT）和EBRT治疗（2C类证据）。（3）推荐行辅助VBT（替代EBRT）以降低阴道复发，尤其对于不伴弥漫性LVSI患者（2C类证据）。（4）经过密切随访，与患者沟通后可选择不行任何辅助治疗（4C类证据）。

11  中高危子宫内膜癌未行淋巴分期患者的治疗推荐

对于ⅠA和ⅠB期伴弥漫性LVSI，ⅠB期G3，Ⅱ期G1伴弥漫性LVSI和Ⅱ期G2～G3（dMMR和NSMP）患者：（1）推荐行辅助EBRT治疗（1A类证据）。（2）对于伴弥漫性LVSI和G3患者可考虑同时或序贯行ChT和EBRT治疗（2C类证据）。（3）对于不伴弥漫性LVSI的ⅠB期G3患者可考虑行辅助VBT以降低阴道复发（2C类证据）。

12  高危子宫内膜癌患者的治疗推荐

（1）推荐同时行辅助EBRT和ChT治疗（1A类证据）。（2）可序贯行ChT和RT治疗（1C类证据）。（3）单独ChT也是一种替代治疗方式（1B类证据）。

13  复发/转移患者的治疗推荐

（1）对于初次手术后局部复发患者首选主要治疗应是RT联合VBT（4A类证据）。（2）可考虑挽救性放疗联合全身系统治疗（4C类证据）。（3）对于接受RT后复发患者，仅当可接受完全减瘤带来的并发症时可考虑手术治疗（4C类证据）。（4）可考虑术后补充全身治疗（4C类证据）。（5）一线标准化疗方案是卡铂（AUC 5～6）联合紫杉醇（175mg/m2），每21d 1个周期，共6个周期（1A类证据）。（6）激素治疗可考虑作为低级别子宫内膜样癌患者的一线全身治疗（3A类证据）。（7）推荐孕激素（醋酸甲羟孕酮200mg和醋酸甲地孕酮160mg）作为治疗药物（2A类证据）。（8）激素疗法的其他选择包括芳香化酶抑制剂，他莫昔芬和氟维司群（3C类证据）。（9）尚未有标准的二线化疗方案，多柔比星和每周1次的紫杉醇被认为是最有效的治疗方法（4C类证据）。（10）MSI-H/dMMR 型子宫内膜癌患者基于铂类化学治疗失败后可考虑免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）单药治疗（3B类证据）。（11）欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）近期批准多塔利单抗用于复发/转移子宫内膜癌患者的治疗（3B类证据）。（12）FDA批准派姆单抗用于子宫内膜癌先前治疗后出现进展的肿瘤突变负荷高（tumor mutational burden-high，TMB-H）的实体瘤的治疗（3B类证据）。（13）EMA已批准派姆单抗联合乐伐替尼用于先前基于铂类化学治疗失败后且不适合手术或放射治疗的子宫内膜癌患者。FDA批准适用于非dMMR/MSI-H型子宫内膜癌患者（1A类证据）。

14  随访和预后推荐

（1）对于低危EC患者，建议前2年每6个月行体检和妇科检查，随后每年行1次随访直至术后5年（5C类证据）。（2）对于低危组患者，电话随访可替代医院随访（2B类证据）。（3）对于高危组患者，建议前3年每3个月行体检和妇科检查，随后每6个月行1次随访直至术后5年（5C类证据）。（4）高危组患者可考虑行CT或PET-CT，尤其是怀疑淋巴结转移者（5D类证据）。（5）EC患者提倡定期锻炼、健康饮食和体重管理（2B类证据）。

（本文相关内容参考文献Oaknin A，BosseTJ，Creutzberg CL，etal.Endometrial cancer：ESMO Clinical Practice Guidelinefor diagnosis，treatment and follow-up［J］.Ann Oncol，2022，S0923-7534（22）01207-8.）