 副节瘤均为恶性非上皮性神经内分泌肿瘤，具体转移潜能不一。从预后的角度来说，副节瘤中的主要难题在于对未来转移性播散的风险进行分层。这个问题中，转移性副节瘤必须和非同时发生的、同时发生的多灶性病变区分开，对于这一遗传性肿瘤来说，这样的情况并不少见。 转移性副节瘤的定义是自主神经系统支配区域的播散，但原发性副节瘤可出现在大部分器官，也包括以往认为是转移部位的肝脏、肺部、心脏等。因此，2022年版世界卫生组织分类将真正的转移部位仅限定在骨和淋巴结组织，借此区分转移性副节瘤和其他部位多原发副节瘤。实际工作中来说，2022年版世界卫生组织分类建议这种情况下要做S100和SOX10免疫组化，因为在肿瘤内确定有支持细胞网（而不是散在支持细胞）则不支持相关部位的转移性病变。 明确与后续转移性行为有关的临床指标一般并不确定，但不成熟分泌表现、前述第一类分子聚类病变都意味着转移播散风险增加。此外，不同的遗传学改变可能会不同程度的影响副节瘤代谢转化，因此各种分子影像学技术可能可以更好的检出易于转移的SDH缺失型副节瘤，具体检测方案可参阅原文。 目前已提出了诸多组织学评分方案用于预测副节瘤未来的播散行为。这方面最早的方案是肾上腺嗜铬细胞瘤量化评分（Pheochronocytoma of the Adrenal gland Scaled Score，PASS），具体为评估12个不同的组织学指标、加权后计算病变得分，得分≥4则提示副节瘤可能有侵袭性生物学行为。该方案仅根据常规形态学评估不良组织学特征而做出，并未整合临床数据或免疫组化结果。
图8.副节瘤中的不良组织学表现。尽管副节瘤的转移潜能很难准确预测，但后续播散的肿瘤更多见诸多形态学特征，如（A）粉刺状坏死、（B）包膜侵犯并侵入周围组织、（C）血管侵犯。重要的是，纤维蛋白样反应提示机体反应、且可能有助于真正血管侵犯和人工假象（箭头所示）的鉴别。（D）无法准确判定的病例中，免疫组化（如CD31）有助于内皮细胞的判断；CD61免疫组化在这种情况下也有帮助。 尽管有很多研究采用了PASS方案，但应用于回顾性研究时也并未得到高度敏感和高度特异的结果。此外，该方案仅为部分客观，因此也有观察者间的变异。最近的一项meta研究中发现PASS方案具有极好的“排除性”（rule-out ability），即PASS得分低（<4分）可能意味着临床无转移表现；而用于“确定性”（rule-in）方面则较差，因为很多无转移的病例会错误的评估为侵袭性得分。 在PASS基础上，2014年Kumura等提出了一个称为“肾上腺嗜铬细胞瘤和副节瘤分级方案”（Grading system for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma，GAPP）的算法。GAPP方案中包括了一组组织学指标、同时整合了Ki-67增殖指数和患者的儿茶酚胺生化指标，据此将副节瘤的预后分为三组：高分化，中分化，低分化。不过这一方案并未遵循国际癌症研究机构/世界卫生组织的分类方案。更重要的是，临床为良性的MEN2相关副节瘤中，单一形态学风险指标被过度解读。此外，“分化”的命名是有问题的，因为这一名词一般仅用于上皮性、高级别神经内分泌肿瘤。 近些年，还提出了复合性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤预后评分（Composite Pheochromocytoma/paraganglioma Prognostic Score，COPPS）的分级方案，其中包括了肿瘤大小、坏死、血管侵犯和免疫组化S100、SDHB的结果。最初的研究中，这一方案预测转移性事件敏感性和特异性高，但毕竟这一方案出现时间尚短，还未经充分验证。 总体而言，PASS和GAPP预后方案似乎都有其局限性，尤其是惰性副节瘤评分较高时会过度判定后续的转移事件。由于现代内分泌肿瘤实践中已引入了持续性动态风险模型（dynamic continuous risk modeling）的概念，因此2022年世界卫生组织肿瘤分类中并未具体建议应用上述任何哪种评估方案。
图9.副节瘤诊断及预后的免疫组化方案-病理医师简化版。 解读： 1.从诊断的角度来说，副节瘤免疫组化结果应为：不表达CK（CAM5.2、AE1/AE3），表达神经内分泌标记（CgA、Syn、INSM1），S100和SOX10勾画出支持细胞网，酪氨酸羟化酶及多巴胺β羟化酶阳性，转录因子GATA3阳性； 2.从预后和临床的角度来说，SDHB阴性，提示可能有SDHB、SDHC或SDHD的基因突变，考虑行SDH基因测序；SDHA阴性，提示可能有SDHA基因突变，考虑行SDH基因测序；CA-IX阳性，提示为VHL相关病变，考虑行VHL基因测序；α-inhibin阳性，提示属于1类相关病变，临床转移风险较高；Ki-67增殖指数高（>3%），提示临床转移风险较高。 尽管目前的观点认为，所有的副节瘤都有转移潜能，但第八版AJCC癌中分期手册中还是首次引入了副节瘤的分期方案，已方便临床的诊疗决策。该分期仅适用于交感性副节瘤和肾上腺副节瘤（嗜铬细胞瘤），且并非完美无瑕。 该分期方案主要是根据肿瘤部位和肿瘤大小、有无局部或远处转移而进行分期。这一方案已经过了大规模回顾性病例研究，其中III期或IV期副节瘤死亡风险增高，PASS评分较高，且1类分子异常的几率更高。不过，I期和II期副节瘤之间的区分情况较差，尚需更多工作来证实其在临床实践中的应用效果。 以往，副节瘤的诊断是临床、组织学、免疫组化检测结果的综合；未来这一策略可能仍然如此，但有望加入某些关键性措施。比如，数字病理及图像自动分析的引入对于形态学和免疫组化结果不一的副节瘤分类可能会有帮助，快速发展的分子病理也有助于副节瘤的预后判断。临床遗传学筛查可以查出种系性遗传学事件并进而确定不良预后；体细胞性遗传学检测也可检出具有转移风险的遗传学异常，而这一点在结构性DNA分析中可能无法检出。 目前来说，现代内分泌病理医师需了解日常临床实践中已明确的诸多进展，并了解不久的将来就会引入副节瘤诊疗的相关进展，以更好的对副节瘤做出准确诊断和可靠预测分层。 |
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