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前几篇文章系统地阐述了中药标准化的成就，从中可以认识到中药的标准化全面碾压了西药。文章中的许多观点在医学界是首次提出，有些是颠覆了我们过去的认识。比如：中药生产标准的核心是道地药材生产标准；在人体的设计中，药物似乎应走淋巴系统而不是血液系统；在药效和安全性方面，复合成分的中药要优于生物大分子药物，生物大分子药物又优于小分子药物，而小分子药物的疗效差、副作用大且副作用难以预测和化解；现代的药物研发由于缺乏设计标准和科学理论指引而充斥着盲目、混乱和风险难以估计的危险操作；生物系统遵循着某种统一的设计标准，大自然生产的药物是有统一设计标准的，不符合生物标准的药物设计具有很高的风险，纯人工药物原则上不可用等。 在后面的文章中，还将对中药的作用机理进行深层的解析，使我们对运用中药治疗癌症等疾病的优势有更深刻的认识。  在此之前，我们先运用前面阐述的知识分析下中药现代化的一些不当作法。近半个世纪以来，由于对中药的生产原理和作用机理缺乏深刻的认识，同时受到西医思维和工业标准化的影响，我国的中药现代化走入了一些误区。比如，盲目套用GAP标准和GMP标准、热衷于有效成分和现代药理分析、研发中药注射剂等，以下对一些典型误区略作分析。  误区1：错误的现代药理分析 目前，我国的中药教材、中药药理分析、中药质量标准甚至国家药典中，都有现代药理分析的内容；而传统中医的药理分析被淡化甚至省略了。这是东施效颦的错误做法，运用现代药理分析的方法分析中药是一种不科学的思维，存在重大的逻辑缺陷，会对药物功能的理解产生误导。 前面说到，任何单味中药都有复杂的化学成分，某种化学成分的功能与其在某味中药中的功能不是一个概念，一味中药的功能也不等于其所含众多化学成分的功能组合。  打个比方，对于铅笔的功能，传统中医式的描述是这样的：铅笔的主要功能是写字、绘画，其特殊性在于可以涂改。而现代药理式的描述是这样的：铅笔的组成成分有木材、橡胶、铁、石墨、粘土、聚氯乙烯、油彩等，木材是铅笔最主要的成分，可用于建筑、造纸、制作家具、厨具、玩具和容器等；橡胶可用于制造轮胎、胶管、胶带、电缆及各种橡胶制品；铁可用于炼钢、制造建筑材料、设备、工具、家具、容易等；石墨可用于制作耐火材料、电极材料、导电材料、耐磨润滑材料、中子减速剂、玻璃器的铸造模具，…。不难看出，现代药理所描述的一大堆的功能，都与铅笔的实际功能并无关系，其所含成分的功能描述，与该成分在铅笔中的功能也不是一回事，例如在铅笔中，木材的功能只是保护和支持铅笔芯，铁皮的功能只是固定橡皮擦，橡胶只是与聚氯乙烯结合形成橡皮擦发挥擦除功能，石墨是与粘土结合起来组成铅笔芯发挥写字绘画的功能。  举一个具体的例子，在我国执业药师考试教材的中药学专业知识中，对知母的药理作用是这样描述的：“本品有解热、抗菌、抗炎、镇静、抗肿瘤、降血糖、抑制Na+—K+—ATP酶，降低交感—肾上腺系统机能、抑制血小板聚集等作用”（【89】，P12）。看完这段描述大家会觉得知母的功能好强大，可以退烧、消炎，还可以作抗菌剂、镇静剂、抗肿瘤药、降血糖药、抗血栓药等。而在临床医疗中，无论是中医还是西医人士，都不会有人把知母或其成分抗菌剂、镇静剂、抗肿瘤药、降血糖药、抗血栓药。那么，这样的药理描述就让人困惑了，知母最擅长的功能到底是什么，该用在哪些方面呢？相比之下，传统中医对于知母的功能描述可以简化为“知母降金生水，通肺气于大肠”，短短十二字就精准地描述了知母的功能特点，而传统中医可以据此清楚地知道此药该用于什么情形。  查阅国家药典中关于中药的现代药理描述，会发现绝大多数植物药都有抗菌的功能，这种描述几无意义，因为生活在有菌的环境里的植物，若没有抗菌能力早就腐烂坏死了。显然，这样的药理描述缺乏针对性。 所以，中药的现代药理描述在逻辑上是有问题的，内容上缺乏针对性甚至具有误导性，是一种不严谨、不科学的作法。  值得一提的是，这种错误的分析思维在现代医学领域相当普遍地存在。例如2018年权威科学杂志《Science》的子期刊《科学转化医学》刊登的一篇论文“草药的黑暗面”（The Dark Sideof an Herbal Medicine）指出，马兜铃酸不论剂量大小，都能对肾脏造成不可逆的损伤，引发（肝部）癌症。该文指出，含马兜铃酸的植物全世界共有600多种，其中中国中药有65种，包括广防己、马兜铃、天仙藤、关木通、寻骨风、朱砂莲等。一些非马兜铃科的草药，如鱼腥草，虽然不含马兜铃酸，却含有马兜铃酸的代谢物马兜铃酰胺，也是致癌的。文章认为马兜铃酸最终可导致肾衰竭，例如服用含有马兜铃酸的中药关木通出现肾衰竭，据此认为所有含有马兜铃酸或会产生马兜铃酸代谢物的中药都不可用。  该文章在中医学界颇引起了一定的恐慌，也使一些人对中药的安全性产生了怀疑。实际上，该文的思维逻辑存在根本性的错误，就好比说发现了火苗可能导致火灾，便认为全世界的火苗都极度危险而应该取缔一样。事实上，在特定的结构和约束环境下的火苗并不会导致火灾，世界各地也没有出现担心火苗引发火灾而不敢用煤气炉和明火煮饭做菜的情况。同理，马兜铃酸亦如此，不同植物的马兜铃酸也是处于不同的结构环境下，故而笼统地说马兜铃酸有害是不科学的。例如鱼腥草含马兜铃酸代谢物，然而在我国四川等民间地区，鱼腥草是一种家常菜，从未发现经常食用者对肝肾有损伤，更没有发现其会导致肝癌；相反，实践证明鱼腥草对肿瘤是有治疗作用的，而且作用相当明显。 所以，想当然的思维方式不可取，脱离了具体的结构和约束去谈某种成分的作用实属妄谈，既不科学也无意义，必须纠正这种思维模式错误。  误区2：可疑的中药指纹图谱 目前，中药（植物药）的指纹图谱是国内外广泛接受的一种中药质量评价方法，改变了传统质量标准以个别成分为指标来控制内在质量的不完善性。我国正在将指纹图谱技术纳入中药质量标准并收载于《中华人民共和国药典》。 笔者认为，用指纹图谱评价中药质量的可行性和必要性尚待研究，这种作法存在技术上的困难和逻辑上的缺陷，就好比通过分析两栋大楼所用建材的种类和比重关系来衡量大楼建造质量一样，事实上两者或有一定关联，也可能关联很小甚至没有关联。我们知道，在厨艺大赛中，给予几位厨师相同的食材，并不等于他们必然会做出味道相同的包子。生物成分的功能与内在结构有很大关系，而决定生物结构的不只是物质因素，还有能量等其他因素。也就是说，同样的生物成分并不意味着有同样的生物结构，也不等同于有同样的生物功能。 所以，对中药指纹图谱投入资源适当研究是可以的，然在有足够证据证明指纹图谱确有价值前，不宜草率地纳入中药质量标准和国家药典。  误区3：笼统的中药材 GAP 在提到中药的标准化生产时，人们经常会提到中药材GAP。事实上，中药材GAP是对中药材生产各环节的规范化管理要求，而非具体的生产标准。例如，在中药材GAP的第二章“产地生态环境”中，只笼统地提出了三条要求，即： 第四条 生产企业应按中药材产地适宜性优化原则，因地制宜，合理布局。 第五条 中药材产地的环境应符合国家相应标准；空气应符合大气环境质量二级标准；土壤应符合土壤质量二级标准；灌溉水应符合农田灌溉水质量标准；药用动物饮用水应符合生活饮用水质量标准。 第六条 药用动物养殖企业应满足动物种群对生态因子的需求及与生活、繁殖等相适应的条件。 又如中药材GAP第五章“采收与初加工”中，规定“地道药材应按传统方法进行加工。如有改动，应提供充分试验数据，不得影响药材质量”。 在中药材GAP的第六章“包装、运输与贮藏”、第七章“质量管理”、第八章“人员与设备”、第九章“文件管理”中，都是些质量管理的通用性要求。  这些规定固然有一定的必要性和积极性，但是偏于笼统和宽松。理解了中药生产原理，就会明白这些要求远不能满足中药质量保证的需要，亟需制订更有针对性的规范。例如，要保证中药材的种植质量，须对地理位置、地质地貌、气候、土壤、群落组成、群落结构等生态环境作出非常细致的规定，而且每味药的规定都是不同的。对气候条件的规定要具体到温度、光、湿度、风、雨量等气候因子，对土壤条件的规定要细化到理化性质、营养成分、酸碱性、矿物质含量、微量元素、微生物菌群等。所有这些规定，都要有相关基础研究和对比试验作依据和支撑，尽管有了千百年的实践经验积累，许多工作可以省略，但也难免要补充一些现代化的基础研究，比如生物群落的影响分析和对照试验、土壤微生物菌群的影响分析和对照试验等等，必要时甚至可能需要对地磁场的影响作些分析。  在中药的生产中，土壤微生物菌群是影响很大又容易被忽视的因素，其对植物的营养和基因表达有重大的影响，而化肥、农药的施用会对土壤中的微生物菌群造成重大打击，进而影响植物的内部结构和微量营养素。科学家在高倍显微镜下发现，用化肥和农药生产出来的非有机土豆，内部杂乱无章，如杂草丛生；而有机土豆的剖面图非常美丽，图案是规则的。欧盟组织的一项研究发现，有机水果和蔬菜含有的抗氧化物比普通食品多40%，有机奶含有的抗氧化物比普通奶高出90%，每1公斤的有机蔬菜相当于24公斤非有机蔬菜的营养（【90】，P13）。为此有必要在中药材的种植中必须严禁化肥、农药的施用。遗憾的是，中药材GAP的第十二条、第十六条的规定为化肥、农药的使用留下了空间。 我们知道，施用化肥、农药种植出来的蔬菜、水果和粮食往往减失了原香，科学化验表明这些农产品的维生素、矿物质等微量营养素相比有机农产品大幅降低，这很大程度是土壤菌群的差异造成的。 微生物菌群不只是自然界的“分解者”，也是微量营养素的重要生产者，对动植物微量营养物质的生产有重要作用。植物的生长固然需要水、空气、温度和有机质，同时也需要微生物菌群。农业生产中，土壤有生土和熟土之分，农作物须种植在熟土上才能顺利生长，而熟土与生土的关键差别在微生物菌群。 地球上的微生物无处不在，总重量超过地球上所有动植物体重的总和，它们夜以继日地分解废物、活化土壤、净化水源和空气。没有微生物，我们的消化、呼吸都会遇到严重障碍。在肠道里，微生物为人体分解食物，清理胆固醇和死亡细胞，消除毒素和致癌物，合成维生素、血清素和酶，制造蛋白质和短链脂肪酸，参与免疫反应过程。人体代谢需要的5000多种酶中约3000种可以由肠道菌群合成，远远超过肝脏合成的500种左右。双歧杆菌、乳酸菌和大肠杆菌可以帮助合成B族维生素和维生素K。对人的情绪、睡眠、性欲等起重要调控作用的血清素约90%由肠道菌群在肠道内参与合成，大脑合成的血清素只占10%左右（【138】，P21）。由此可见微生物菌群对微量营养素合成的重要性。 那么，如何评价种植药材的土壤有足够的微生物菌群呢？ 考虑到中药种植区域的广泛性、分散性和偏远性，评价方法简单易行甚为必要。例如，可考虑设置蘑菇指数作为评价方法之一，即看种植药材的土壤是否能长出蘑菇。一般说来，蘑菇是无法生长在那些施加了化肥、农药的土壤上的，故能够长出蘑菇的土壤就可能意味着达到微生物菌群生存的基本要求。此外，蘑菇的地下菌丝体有为土壤解毒的作用，还能将植物和动物的残骸分解，转化为肥沃的表层土。当然，蘑菇指数评价法的细则标准，以及其他可行的评价方法有待具体研究。 误区4：危险错误的中西合药 目前，在中成药掺入西药成分的作法越来越常见。例如，大黄鱼小苏打配合制成大黄苏打丸、在金银花、板蓝根中加入扑热息痛、扑尔敏等制成清热解毒剂，在治疗感冒的中成药中加入对乙酰氨基酚等。2018年4月我国一位27岁研究生混吃感冒药去世的事件，就可能与感冒药中含有对乙酰氨基酚有关【95】。 前文说到，中药具有高度的安全性，其副作用多是可预见、可预防、可化解的；而西药具有副作用大且隐蔽，难以预见、难以预防和难以化解的特点。故而在中药掺入西药会使原本安全的中药变得不安全，药性也可能发生重大改变。 中药与西药的药理完全不同，中西合药使得中药的使用经验变得不可用，且有证据表明一些中药与西药联合使用后，中药和西药中的主要活性成分在体内的分布情况发生改变，有时会造成难以预料的不良反应。 在现代药物开发中，迄今最为成功的是各种抗生素药物开发，而抗生素本质是生物药而非化学药物。在化学合成药物中，有两种不同的情况，一种是模拟生物成分的药物，如麻黄碱、维生素等，这类人工合成的仿生物药在药效和安全性上不及自然生产的药物，但工业化大规模生产可以降低自然环境的压力，加之在储存、携带、服用上的便利，有其存在的合理性。另一种是人工研发的自然界不存在的化学药物，其对人体的副作用大、疗效差，且副作用和疗效均有很大的不可预测性，此类人工化学药物通常不符合生物设计标准，原则上不可用于临床治疗，应禁止掺入中药。 在中药掺入西药多是为了使治疗效果更快地显示出来，很多人认为中药治本但是疗效缓慢，故在中药中加入西药希望弥补其短板。这里有很大的误解。其实中药的疗效并不慢，在方证对应的情况下，中药的疗效甚至可能快得令人惊讶，翻阅中医医案可发现效如桴鼓、覆杯而愈的例子俯拾皆是，在治疗功能性疾病时尤其如此。所以，要提高中药的疗效，关键是要提高中医的诊治水平，而不是采取在中药中掺入西药的旁门左道。 综上所述，中西合药是一种危险、错误和不必要的作法，宜予禁止。 误区5：逆天而行的成分提取 从中草药中提取有效成分的作法实际上是一种逆生物加工，就像从农产品和农作物中提取化肥、农药一样，不仅技术复杂、成本高昂，而且破坏了生物成分的组成和结构，容易减弱药效的精准性、安全性和协同性，对人体的吸收、利用可能起反作用和副作用。 提取过程就好比去除危险品运输的特定包装和储存结构一样，会增加不安全因素。根据前文阐述的药物副作用机理，理论上生物提取药物的毒副作用介于自然药物和化学药物之间，且提取的纯度越高，理论上副作用就越大，这与人工化学药品纯度越高越安全是相反的。 为什么生物提取药物越纯越危险，而人工化学药品越纯越安全呢？ 这是因为生物大分子的结构设计及其复合成分设计，很大程度是基于生物安全性的考虑，提取越纯就意味着对生物安全结构的破坏性就越大。而人工合成的化学药品是另一种情况，其纯度不高时所混杂的其他成分并没有提高生物安全性的作用，而只是相当于在主要成分中增加了其他化学药品，由此就产生了多种毒副作用的叠加。所以，化学药品越纯越好，而生物提取药可能是越纯越危险。 值得一提的是，中药的炮制和炼制可以改变药性，这与提纯操作有本质区别。前者是物理加工，不改变或只是部分改变基因表达；后者是化学加工，从根本上消除了基因表达。故而提取中药有效成分的作法是受到了西药化学思维的影响，会破坏生物药物原来的基因表达而带来药性改变。不难理解，提纯操作还会使得传统中医经过千百年大量医案验证和积累的药物使用经验（如剂量经验）变得不可用。 误区6：错上加错的中药注射 中药注射剂犯了双重错误，一是从中药中提取有效成分可能破坏基因表达；二是给药路径的错误，两者都会导致药性、药效的改变和副作用的增加。此外，在中药注射剂的生产过程中，厂家为提高有效成分的溶解度和稳定性而可能加入一些稳定剂、助溶剂，这也会导致副作用的增加。 根据《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》，2017年中药不良反应事件报告中，注射剂占比54.6%，其中严重不良反应事件中静脉注射剂占84.1%。 从静脉注射中药是严重的给药路径错误，可能带来不应有的副作用。比如，当外部成分走错了路径而出现在不该出现的血液中时，就容易触发人体免疫反应而产生过敏现象，使人体突然陷入高度紧急的状态。在中药注射剂的不良反应中，过敏和过敏休克是相当普遍的。中药鱼腥草在口服时没有任何副作用，而鱼腥草注射剂可能导致过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难，并有死亡病例发生。 肌肉注射中药的错误程度相对较低，这种给药方式与传统中医的外敷给药有一定的类似之处，即药物不像口服方式那样经过消化系统，也不像静脉注射那样进入血液系统，而是直接进入淋巴系统和组织间液。我国研制的第一种中药注射剂柴胡注射剂，就是采取肌肉注射方式，实践证明是比较安全的。当然，由于缺少了消化系统降排毒素的作用，加之药物提取可能增加了毒副作用，肌肉注射剂的毒副作用会比口服药剂相对大，此时人体基于防御需要可能采取皮肤排毒的方式，从而容易产生荨麻疹现象。 2018年，国家药品监督管理局对多个中药注射剂品种公布了修订说明书的公告，包括血塞通注射剂、血栓通注射剂、天麻素注射剂、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液等，这种谨慎是必要的。有人将中药注射剂理解为传统中医和现代生产工艺结合的产物，实为一种误解。从药理的角度看，中药注射剂在性质上更接近化学药物而非传统中药，尤其是静脉注射剂，本质上已不属于中药范畴。所以，对中药注射剂的研发应走化学药物的试验、审批程序，按中成药审批是不妥当的。 误区7：不可盲目的中药移植 新中国历史上搞过“南药北种、北药南种”。理解了中药生产原理，就会明白中药的种植有明显的地域选择特征，且药性平和者对地域的适应面广，药性强烈者对对地域的适应面窄，选择性强。 中药的药理发挥与基因表达密切相关，而生物的基因表达又与环境相关，故中药种植地及种植环境的变化就相当于中药生产参数的设置发生了变化，难免会导致药性的变化。 在中药推广种植方面，我国历史上将原产广西田州（现在的百色地区）的三七引种到云南是一个成功的案例，这是因为两地的自然环境很相似。所以，中药种植地的调整要考虑地域环境的相似性，尤其对药性强烈者，要关注种植环境变化给基因表达和药性可能带来的改变，并评估验证这些改变是否在可接受的范围内。 （未完待续） 声明：本文中插入的图片均来自于网络中公开的百度图片或以其为基础加工而成的。 |
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