脓毒性休克患者的血流动力学支持

01

研究目的

本文就脓毒性休克患者的监测和血流动力学支持的最新发现作综述。

02

近期研究

血流动力学复苏的最终目标是恢复组织氧合。将组织缺氧的局部和整体指标相结合的多模式方法似乎适用于指导复苏。几项多中心临床试验为积极液体复苏策略提供了反对的证据。液体管理应个性化，并基于液体反应性的证据。已证明动态指标可更好地预测液体反应性。最近的数据表明，平衡液可能减少肾衰竭的发生。当液体疗法治疗效果差时，建议采用含有不同类型血管升压药的多模式方法作为最初方案。多巴酚丁胺仍是持续性低血压和心室收缩功能下降患者的首选正性肌力药物。也可考虑使用钙增敏剂和磷酸二酯酶抑制剂，但临床证据仍然有限。在经验丰富的临床中心，VA-ECMO可考虑用于无反应的患者，尤其是心肌抑制患者。

03

总结

复苏应个性化，并基于组织缺氧的整体和局部指标以及液体反应性指数。关于使用不同类型的血管升压药的多模式方法的益处仍有待探究。

介绍

脓毒性休克是脓毒症中的一种疾病，以严重的循环和细胞代谢异常为特征，比单独的脓毒症具有更高的死亡率。尽管经典的脓毒性休克概念与需要血管升压药应用相关，但最近的定义凸显了细胞功能异常的重要性。目前普遍认为，循环衰竭或休克是由组织灌注不足和细胞氧利用受损所致。血流动力学支持的目的是发现、监测和指导循环衰竭的复苏过程。

复苏终点

恢复组织氧供

血流动力学复苏过程的最终目的是在细胞水平恢复氧供以满足代谢需求。血流动力学复苏可确保组织进行有氧呼吸，防止细胞功能障碍和进展为器官衰竭和死亡。因此，组织代谢状态的指标将是指导整个过程的基础。

平均动脉压

平均动脉压(MAP)被认为是组织灌注压的可靠替代指标。流向组织的血流不仅取决于心输出量(CO)，还取决于上下游之间的压力梯度。这一方面在血管张力受损的脓毒性休克中尤为相关。从病理生理学角度看，在改善CO之前，必须保持器官有足够的灌注压。在临床实践中，初始复苏通常包括补液，这可能会增加灌注压和CO。然而，当血管弹性差时，血管内液体不能形成压力，尽管CO增加，动脉压力也可能不会增加。因此，初期补液后血压( BP )无改善时，可能需要早期使用血管升压药。

目前的国际指南建议初始目标MAP为65mmHg。该建议主要依靠观测研究，缺乏评价不同压力目标的可靠数据。当追求更高的MAP值时，未发现到更高的生存率。一些观察结果表明，在慢性高血压患者中，保持较高的BP值可能降低肾衰竭的风险和对肾脏替代治疗的需求。另一方面，儿茶酚胺蓄积常常与心律失常等不良反应有关，甚至与死亡率增加有关。总体而言，对于针对 BP 目标采取个性化方法的必要性已达成广泛共识。目前，无法提出强有力的建议。

组织缺氧指标

整体和局部指标

血流动力学复苏的最终目标是在灌注压力得到保障后恢复组织氧合。因此，整个过程应根据组织缺氧指标进行。这些指标分为整体和局部指标。

组织缺氧的整体指标

在临床实践中，我们采用了反应整体组织灌注的三个主要生理参数：乳酸、静脉血氧饱和度(中心或混合)和二氧化碳衍生变量(图1)。通过定量(或目标导向)复苏策略作为基本复苏目标将整体组织缺氧指标进行了标准化，已证明该策略优于定性策略。然而，选择一个合适的终点仍然存在争议。在过去的20年里，自从Rivers的早期目标导向治疗研究出现以来，中心静脉氧饱和度(ScvO2)一直是最受广泛推荐的复苏终点。然而，最近三项比较ScvO2指导复苏方案与常规治疗方案的国际多中心随机对照试验未能显示出ScvO2指导复苏方案对生存率的益处，这对依据ScvO2指导复苏过程的建议提出了挑战。对这些试验的详细分析表明，在所研究的患者中，只有20–30%的患者的ScvO2的值在纳入时低于的正常范围。事实是不管这些试验结果如何，ScvO2仍然提供了关于组织氧合整体状况的有价值的生理信息，忽视这有价值的生理信息可能是错误的。

图1氧供、氧耗和整体灌注指标之间的关系根据乳酸和ScvO2，经典地描述了四种情况:(a)合适的全身供氧和代谢(正常乳酸和正常中心静脉血氧饱和度)；(b)缺氧(乳酸正常和中心静脉血氧饱和度低)；(c)氧债(高乳酸和低ScvO2)；(d)氧利用障碍(高乳酸盐和高ScvO2)。在后一种情况下，较高的中心静脉-动脉二氧化碳差值揭示了血流不足仍是乳酸无氧生成增加的原因。DO2，整体氧供；pCO2gap，中心静脉至动脉二氧化碳差值；ScvO2，中心静脉血氧饱和度；VO2，整体耗氧量。

乳酸与脓毒性休克患者的疾病严重程度和生存率相关。根据乳酸清除率指导复苏过程已显示出在生存率方面的有利影响，尽管对高乳酸血症的解释可能较为复杂，且不能直接排除组织缺氧。根据乳酸动力学，在脓毒性休克早期，应每隔1–2h测量一次血浆乳酸，当乳酸清除率被认为不足时，可指导进一步的血液动力学干预。

乳酸动力学和ScvO2值的综合考虑提供了更全面的临床灌注状态图。在乳酸升高和ScvO2降低的情况下，必须考虑存在组织灌注不足。然而，高乳酸血症和ScvO2值超过70%者不能排除持续存在局部组织灌注不足的可能性。ScvO2异常升高可能是微循环分流现象所致。在后一种情况下，二氧化碳参数可能有用。由于氧供不足(DO2)，中心动静脉二氧化碳差值(pCO₂gap)与组织灌注高度相关。在CO正常的特定临床状态，作为替代标志物，PCO2gap增加(> 5mmHg)，反映了低血流状态。在脓毒症中，正常的ScvO2值、持续的高乳酸血症和pCO2间隙大于6 mmHg值可判别患者是否存在更差的预后。这些观察研究建议，无论ScvO2值正常或升高，在高乳酸血症和高pCO2gap值共存时应进一步增加CO。目前尚无关于将 pCO2 间隙用于指导复苏的前瞻性研究数据。因此，当前综合考虑这三个参数的多模式方法似乎是合适的。当怀疑组织灌注不足时，充分的生理学判别是必须，从而增加组织氧供。当组织低氧并不是由氧供应减少所致时，临床医生应避免不必要的和潜在的伤害性干预。

组织缺氧的局部指标

根据定义，局部指标提供关于给定组织的灌注或代谢状态的信息。局部指标的主要局限性之一是无法反映整体的状况，即代表性价值。另一方面，尽管整体参数正常化，但局部参数可能提供组织持续性缺氧有价值的证据。事实上，许多局部灌注的变量和氧合参数已证明其独立于整体血流动力学参数的预后预测价值。相反，局部参数对决策树产生影响的数据是有限的。最近，ANDROMEDA-Shock试验将毛细血管再充盈时间(CRT)驱动的复苏方案与乳酸驱动复苏方案进行了比较，结果显示CRT驱动组的死亡率有降低趋势，且液体用量显著减少。同样，这表明需要一种结合灌注和代谢参数的多模式方法来指导液体复苏。

血流动力学监测工具

为达到复苏终点，可优化DO2以匹配代谢需求。尽管DO2依赖于动脉氧合、血红蛋白浓度和CO，但在大多数情况下，整个过程将依赖于CO的驱动。因此，血液动力学监测工具可以估计CO及其对特定干预的反应。血液动力学监测工具在预测CO是否会因液体输注(液体反应性)而增加时是有用的，且与CO的值无关。

液体反应性

液体管理被认为是脓毒性休克患者复苏过程的第一步。液体管理的主要目的是增加静脉回流和心脏前负荷。最终，若患者的情况处于Frank-Starling曲线的前负荷依赖性区域，液体复苏可能会增加CO和DO2。这一点至关重要，因为只有当患者仍处于液体反应区时，补液后血流动力学才会受益；否则，补液只会是有害。大量证据表明，液体超负荷与发病率和死亡率增加有关，尤其是脓毒症患者。在预负荷依赖性评估中，液体冲击是一种基于输注500ml液体并评估其对CO影响的简单方法。这种方法仍然被认为是评估床旁液体反应性的金标准。相反，存在液体反应性病例约占休克病例的50 %。在给药前使用床旁工具预测液体输注后的血流动力学效应似乎是合理的（图2）。

图2目前推荐的液体管理方法。动态参数优于静态参数。脉搏变异率和呼吸诱发腔静脉变化不需要连续心输出量监测系统，而其他动态指标只能在测量心输出量时进行评估，实施液体挑战也需要测量心输出量。CO，心输出量；EEO呼气末闭塞试验；IVC，下腔静脉；PLR，被动抬腿；PPV，脉压变化；SVC，上腔静脉；SVV，每搏量变异；VT，潮气量。

液体反应性预测因子

液体反应性预测的静态参数包括稳定状态下测量的心血管压力、容积或面积，这些参数用来评估心室前负荷的绝对值。在这组参数中，我们可以包括通过超声心动图测量下腔静脉直径、通过经肺热稀释(TTD)测量整体舒张末期容积或中心静脉压(CVP)。目前为止，CVP是床旁最常用的参数。尽管如此，临床证据已经多次表明CVP(像其他静态参数一样) 即使在其极值，也无法预测液体反应性。因此，强烈建议不要使用静态参数指导液体管理。

动态参数以评估心血管对心脏前负荷暂时可逆变化的反应为基础。在这方面，机械通气患者的脉压变化(PPV)和每搏量变异(SVV)是预测液体反应性极好的指标。然而这些参数有某些限制，妨碍了它们的广泛使用。例如，患者心脏节律必须规整，完全适应机械通气，无自主呼吸影响，且潮气量需超过8ml/kg（理想体重）。最后一个限制可以通过加入“潮气量挑战”策略来克服，该策略允许在保护性通气(< 6ml/kg)期间保持PPV/SVV的良好预测值，并克服连续参数的“灰色地带”。 此外，呼气末阻塞试验也被提议作为危重患者液体反应性的可靠预测指标。值得注意的是，呼气末阻塞试验也适用于心律失常、自主呼吸和肺顺应性低的患者。最后，被动抬腿(PLR)动作是一项标准化测试，在诱发心输出量升高超过10%时则表明存在液体反应性。其主要限制是某些特定的危重患者可能无法耐受该操作。值得注意的是，除PPV外，所有动态参数的计算都需要持续的心输出量监测技术。

脓毒性休克中的血流动力学监测：“进阶式”方法

推建采用个体化的“进阶”式方法性血流动力学监测：从非侵入性或侵入性较小的工具开始，如果患者病情恶化或没有改善，则改为侵入性更强的持续血流动力学监测技术。

血液动力学监测的首要是放置中心静脉导管，通常这是血管活性药物给药和补液所必需的。中心静脉导管在必要时便于ScvO2和CVP的监测。对于休克和应用血管升压药的患者，也建议置入动脉导管，以便连续测量血压和监测PPV。此外，超声心动图被建议作为床旁评估心脏功能和结构的工具，并排除其他可能的休克病因。超声心动图也被认为是监测CO的可靠工具，但是仅该领域的专家掌握这一能力。在这方面，最近的科学证据显示，CO估算的不准确性达到了难以接受的程度。总体而言，在危重患者中广泛使用该超声心动图监测CO时应谨慎。将超声心动图视为脓毒性休克患者的心脏评估工具而非连续血流动力学监测技术似乎是合理的。

进一步的血流动力学监测是连续测量CO。对于存在初始治疗无反应的患者或心肌功能障碍或急性呼吸窘迫综合征等复杂情况的患者，建议采用这一监测水平。这些情况通常需要使用先进的监测技术，如经胸多普勒超声（TTD）系统或肺动脉导管(PAC)。当前的指南认为TTD和PAC是等效的技术。两者都能准确评估CO，且适用于不同的临床情景。然而，专家提倡在出现右心室功能不全的情况下使用PAC。值得注意的是，微创或无创CO监测技术，如非校准脉搏轮廓分析，不建议用于脓毒性休克患者，因为其可靠性在严重血管张力麻痹状态下受到质疑。

血流动力学支持疗法

补液

目前的国际指南建议在最初的3h内输注至少30ml/kg的晶体液。理想情况下，基于组织缺氧迹象和CO增加的证据，以及对血液动力学状态的持续重新评估，液体管理应个体化。对床旁液体管理的获益/风险比进行个体化评估仍具有挑战。

晶体被推荐作为复苏液首选，最近的数据表明，平衡液可能优于生理盐水。它们可能与较低的肾衰竭和死亡风险相关，但需要进一步研究。

白蛋白是唯一被报告为安全的胶体，建议在“患者需要大量晶体物质时”使用。然而，从晶体转向胶体的恰当时间点仍不确定，同时白蛋白的益处仍有争议。关于输注羟乙基淀粉的潜在损害的数据被持续报道。

血管升压药

当液体疗法不足以恢复血压水平时，建议使用血管升压药。血管升压药的类型、用药时机、最佳剂量、疗效监测和撤药策略仍存在不确定性。目前共识指南推荐去甲肾上腺素为首选升压药。尽管关于一种升压药比另一种升压药获得更显著的高质量证据很少，但去甲肾上腺素可降低死亡率。与多巴胺、肾上腺素和去氧肾上腺素等其他药物相比，去甲肾上腺素引起的不良事件较少。

最近，一些研究表明，早期给予去甲肾上腺素可能与提高休克控制率有关，在器官衰竭的发生方面没有差异。增加非儿茶酚胺类血管升压药，如血管加压素，可考虑用于难治性低血压，减少去甲肾上腺素剂量，并可防止单药大剂量相关毒性。

不同患者对不同升压药的个体反应可能不同，这种反应很难在床旁评估，尽管它可能会影响临床结果。采用不同血管升压药的多模式方法已被建议作为治疗脓毒性休克的初始方法，类似于广谱抗生素的抗菌治疗范例。

正性肌力药

尽管进行了充分的液体复苏，但持续灌注不足的患者可能会受益于正性肌力药支持。给药应个体化，旨在改善与CO增加相关的组织灌注，同时考虑潜在的不良事件。多巴酚丁胺仍是首选，但可能与心律失常发生率增加和结局恶化有关。可考虑使用可替代的正性肌力药物，如钙增敏剂-左西孟旦和磷酸二酯酶抑制剂-米力农。证据仍然有限，表明这些药物与多巴酚丁胺相比没有明显优势。

体外膜肺氧合ECMO

体外生命支持在成人难治性脓毒性休克患者中的应用仍有争议。很少有病例报告描述这种技术的使用，临床结果差异很大。在严重心功能不全的患者，极好的结果被报道，其中体外膜氧合( ECMO )可能有助于恢复充足的组织灌注。这种方法可能会逆转多器官衰竭，并为实现感染控制赢得时间。ECMO 成为这类情况下的治疗标准之前，需要进行大规模的高质量研究。尽管如此，在常规治疗无效的患者中，尤其是伴心肌抑制的患者，在一个经验丰富的中心，ECMO可能被认为是一个非常有用的选择。

结 论

最近的数据表明，复苏应个性化，并基于组织缺氧的局部和整体指标。反对积极液体复苏的证据越来越多，这可能与积极液体复苏的有害效应和更糟的临床预后有关。需要进一步研究以确定不同血管升压药和正性肌力药物的有益效果，以及不同类型血管升压药的多模式使用方法。

补 充

潮气量挑战：新的液体反应性测试，潮气量从6ml/kg增加到8ml/kg（理想体重），持续1min，如出现PPV较6ml/kg的PPV基础值增加>3.5%，则表明患者可能存在较好的液体反应性。