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《Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology》杂志 2023年1月17日在线发表奥大利亚墨尔本Peter MacCallum Cancer Centre的Lorenztino Admojo , James Korte , Nigel Anderson , 等撰写的《研究延迟对比增强磁共振成像(MRI)在立体定向放射外科治疗后的脑转移瘤中鉴别放射性坏死与肿瘤复发的作用。Investigating the role of delayed contrast magnetic resonance imaging (MRI) to differentiate radiation necrosis from tumour recurrence in brain metastases after stereotactic radiosurgery》（doi: 10.1111/1754-9485.13504.）。
引言: 立体定向放射外科(SRS)治疗脑转移瘤后放射性坏死(RN)的发生率正在增加。常规MRI上所表现的RN与肿瘤复发(TR)的重叠对诊断具有挑战性。延迟对比增强MRI来比较两个时间段的对比增强，以创建治疗反应评估图(treatment response assessment maps，TRAM)。我们旨在评估TRAM在脑转移瘤患者中的应用。 脑转移瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，发生频率是原发性恶性脑肿瘤的2至5倍。一般来说，脑转移瘤患者在不接受治疗的情况下，中位生存期小于6个月。治疗的进步大大提高了一些肿瘤表型的中位生存期;经治疗的脑转移瘤患者的中位生存期目前为11-12个月，在某些情况下可明显较长。 放射性坏死(RN)是指由辐射引起的组织死亡，可发生在立体定向放射外科(SRS)等高剂量放射治疗后。最近观察到RN的发生率正在增加，这可能归因于多种因素，包括SRS的更多使用，脑转移瘤患者的生存期较长(主要与全身治疗的改善有关)，诊断成像质量和频率的提高，以及放疗与全身治疗(主要是免疫治疗)有可能相互作用。在用SRS治疗的病变中，RN的发生率从5%到25%不等。RN可在SRS治疗后的任何时间发生，但更常见于SRS治疗后7-11个月。 对脑RN进行明确的MRI诊断可能具有挑战性，因为其表现与肿瘤复发(TR)重叠;两者均典型表现为周围血管源性水肿的增强病变。时间的演变（The temporal evolution）有助于区分，复发的肿瘤预计在没有干预的情况下会进展（The temporal evolution can assist in the distinction, with recurrent tumour being expected to progress without intervention）。RN通常会在某个时点稳定或消退，尽管它可以在短期到中期继续扩大，增加人们的关注和不正确诊断的潜在影响（RN will typically stabilise or regress at some point, although it can continue to enlarge in the short- to medium-term, increasing concern and the potential impact of an incorrect diagnosis）。对于RN，尽管偶尔可能需要手术切除以改善症状控制，通常通过观察治疗，或在出现症状时使用糖皮质激素或贝伐单抗治疗。相比之下，对肿瘤复发需要更积极的治疗，包括手术切除、进一步的放射治疗和/或改变药物治疗。因此，不正确的鉴别诊断可能使患者接受不必要的、有潜在的毒性的对放射性坏死的治疗，或对疾病复发治疗不足或治疗延迟。 获得组织病理学仍然是确定病变是否代表TR或RN的金标准，但有局限性。首先，在重要功能区的位置，它并不总是可行的病变。其次，如果病变是RN，如果不进行干预就会消退，则有可能使患者暴露于不必要的并发症发生。影像技术，如常规对比增强MRI，磁共振波谱，灌注加权MRI,和氨基酸正电子发射断层扫描，已被测试为区分TR和RN的非侵袭性方法。然而，每种技术都有其局限性，反映在缺乏关于最佳成像的共识。延迟对比MRI在神经肿瘤学中提出了一种新的范式，除了初始增强外，还考虑了静脉对比剂在中等时间范围内的清除。该方法要求患者在两个时间点(注射对比剂后约5分钟和55-70分钟后)进行扫描，用于根据对比剂的时间累积和清除来生成治疗反应评估图(TRAM)。TRAM已被证明在原发性和继发性脑恶性肿瘤中区分肿瘤和非肿瘤组织具有高敏感性和阳性预测价值。该方法可能为脑转移瘤患者的RN检测提供更可靠和有效的途径。 通过这项研究，我们的目标是评估该方法在脑转移瘤和可能的RN患者中的技术和实践方面，以确定该技术值得进一步研究的方面。 方法: 对10例既往接受SRS治疗的脑转移瘤患者进行延迟增强MRI扫描，这些患者在常规MRI随访中出现了不明确的病变。对比剂注射后5分钟和60-75分钟分别获得T1加权图像，随后由Brain Lab软件分析生成TRAM。然后将TRAM模式与患者的临床状态、随访成像和组织学结果进行比较。 批准标准方案，注册，病人知情同意 获得伦理委员会的批准。所有参与研究的患者均获得书面的知情同意。 选择病人 本研究前瞻性地招募了10例先前接受SRS治疗的脑转移瘤患者。患者通常在每周神经肿瘤学多学科小组会议上讨论后确定。选择标准为: 1≥18岁 2在本院接受SRS治疗的MRI诊断为脑转移瘤 3通过标准增强MRI评估不能明确区分肿瘤复发和RN。 MRI采集与分析 入组患者除常规随访MRI外，还进行了延迟对比增强MRI，大约在他们早期临床MRI显示不明确病变后5 - 8周。MRI在3-Tesla MRI扫描仪(德国Erlangen,西门子MAGNETOM Skyra)上进行，配有头颈20西门子线圈。所有患者均采用临床放射性坏死扫描方案进行扫描，包括容积对比前后T1加权成像(T1WI)、轴位T2加权成像、轴位FLAIR(流体衰减反转恢复)、弥散加权成像(DWI)、敏感性加权成像(SWI)、动态对比增强(DCE)灌注和动态敏感性对比(DSC)灌注。使用剂量为0.1 mmol/kg (0.2 mL/kg)的Gadoterate meglumine（钆特酸葡胺），其中一半用于DCE和一半用于DSC灌注。在DSC灌注后进行对比后T1WI作为最终序列。55-70分钟间隔后，患者重新接受扫描，重复T1WI检查，无额外对比剂。T1WI采用磁化预处理梯度回波技术(MPRAGE, Magnetization Prepared Rapid Acquisition with gradient echo)。1 mm各向同性体素，256x200x176 mm视场，非选择性反转恢复(TI = 944 ms)， 8°翻转角的水选择性激发，带宽= 250 Hz/体素，TE = 2.44 ms，turbo factor= 224,TR = 1900 ms, GRAPPA加速(因子= 2，参考线= 24)和3D畸变校正。 Brain lab元素对比间隙分析 延迟对比MRI数据通过Brain Lab Elements对比清除分析(BLECCA)软件处理，以生成TRAMs，并与标准MRI报告(全部由参与检查的神经放射科医生报告)、临床状态/症状(由经治放射肿瘤科医生评估)以及切除病变(RN或TR)的组织学进行比较，以确定某些模式是否更能预测RN或TR。 患者随访 放射肿瘤学家继续按照医疗标准随访所有患者，没有对患者进行进一步的延迟对比增强MRI检查。影像学结果不明确的患者通常每6-8周接受一次MRI随访，以监测病灶，当临床担忧减轻时，随访时间通常延长到3个月。如果患者出现症状，且病变极有可能是RN，则通常使用皮质类固醇治疗，并在适当时添加抗癫痫药物。另一方面，如果MRI怀疑疾病或患者对保守治疗无反应，则将患者转到神经外科考虑切除术。对患者进行持续随访，并在12个月的截止期进行最终分析。 结果: 我们在TRAM上确定了三个区域:中心、周边和周围（central, peripheral, and surrounding）。每个区域都可以被描述为对比剂累积（contrast accumulation）(红色，代表非肿瘤组织)或对比剂清除（contrast clearance）(蓝色，代表肿瘤组织)。我们的分析表明尽管程度不同，TR和RN之间的TRAMs模式有相似之处。 TRAM的分析 根据与初始/早期对比后T1WI的相关性，我们在TRAMs上确定了三个区域:周边(增强区域，通常为周边)、中心(出现时为中心坏死区域)和周围(初始增强区域外)，如图1所示。
图1。表中列出了10例患者不同时间点(MRI时间、6个月、12个月)的病变形态及临床情况分析。N/A，不适用;RN，放射性坏死。 病人的人口统计 2019年，10名符合条件的患者被纳入这项研究。中位年龄为52岁(从41岁到75岁不等)，女性患者比例较高(n = 7)。在该队列中，乳腺癌是最常见的组织学(n = 6)，其次是非小细胞肺癌(n = 3)和一名黑色素瘤患者。病变以顶叶最多见(n = 4)，小脑次之(n = 3)，颞叶、枕叶、尾核均有单发病变。这些数据汇总在表1中。 表1。病人的人口统计
治疗详情 患者受照18-27Gy的剂量，最常见的剂量为3次分割(n = 5)或单次分割(n = 4)，其中一名患者接受5次分割。一名患者在先前的SRS治疗野有一个小的再治疗体积，而另一名患者在先前的SRS治疗野附近接受进一步的SRS，有一些剂量重叠。其中8例患者同时接受免疫治疗。患者治疗的进一步细节见表2。 表2。患者治疗详情。
患者最终临床状态 如图2所示，6例患者被诊断为RN, 3例患者有TR, 1例患者(病例2)同时有RN和TR。4例患者接受手术切除，组织病理学结果显示2例RN和2例TR。1例患者(病例9)在放射影像学诊断为TR的基础上进一步接受了SRS，随后随访MRI证实，在第二次SRS治疗后病变消退。其余5例患者仅通过放射影像学检查诊断为RN，这是基于随后MRI上病变的消退而没有进一步改变开展治疗。1例患者在截止日期前恶化死亡(病例4)。 TRAMs模式与患者临床状况的相关性(见图2) 然后分析每个患者的TRAMs模式，并将其与患者临床状态的最终结果和截止日期(TRAMs后12个月)放射影像科医生的MRI报告相关联。如图2所示，RN的TRAMs模式一般可以描述为中心均匀堆积，周边间隙和周围累积(病例 5,10)，或中心和周边混合累积，周围累积(病例 1,4,6,7)[As shown on Figure 2, TRAMs pattern of RN can generally be described as either homogenous central accumulation with peripheral clearance and surrounding accumulation (case 5, 10) or mixed central and peripheral accumulation with surrounding accumulation (case 1, 4, 6, 7)]。另一个方面，TR的TRAMs模式一般表现为中心和周边区域均匀间隙，周围区域积累(病例 8，十分之二的病例与其余的病例没有相关性。病例3表现出与RN病例相似的模式，但患者的临床状态和组织病理学却证实了TR。有趣的是，病例3也已知有一个旧的RN位置毗邻切除的肿瘤。此外，病例2与其他2例确诊为TR的病例有相似的模式，但患者的临床状态和TRAMs及6个月随访时的MRI报告与RN一致。12个月的MRI随访，病灶消退，确诊为RN。然而，在12个月的随访中，患者在RN部位附近也出现了肿瘤进展(与RN病变明显不同)。这两例患者的TRAMs分析可能由于肿瘤接近放射性坏死而受到影响。
图2。根据增强T1WI MRI (C + T1WI)增强区域，在TRAMs上列出不同区域。确定了三个区域(中心，周边，周围)。(a) C + T1WI MRI;(b) T1WI MRI;(c)显示中心(棕色箭头)、周边(紫色箭头)和周围(深绿色箭头)区域的TRAM;(d) C + T1WI MRI与TRAM重叠。C + T1WI =增强T1加权MRI;T1WI MRI = T1加权MRI。 讨论： Zach等之前已经证明过，延迟对比MRI和TRAM在区分治疗效果/假性进展和真实进展方面的潜在应用。他们描述了两种主要的TRAM增强模式;在延迟时间点的对比剂积累导致TRAMs上的阳性信号(红色)代表非肿瘤组织，在延迟时间点的对比剂清除(蓝色)代表肿瘤组织。他们认为，如果TRAM中蓝色区域的百分比高于红色区域，则病变为肿瘤，反之亦然。据报道，该方法对肿瘤的检测灵敏度为100%，阳性预测值为92%。组织学分析与TRAMs分析有4例不一致;原发性脑瘤1例，脑转移瘤3例。Peker等对37例患者共130个病灶进行了TRAM检查，结果显示敏感性为96%，阳性预测值为99%。然而，对SRS治疗后的所有病变进行评估，而不是对特别可疑的RN病变进行评估，并且只有3个病变具有持续性肿瘤。我们预计SRS治疗后大多数病变体积缩小，没有理由基于影像学怀疑RN，这限制了这些发现的与临床相关性。 在我们的10例患者中，增强的周边区域与RN和TR一致表现出对比清除(蓝色)。TRAMs的表现也与初始对比后表现相关，表现为积聚(红色)与更均匀的中央坏死，或混合红蓝与不均匀的中央强化。我们观察到后者在RN患者中更常见(图1病例1,4,6,7)，尽管TR(病例3)也出现这种情况。此外，周围区域不断累积对比剂(红色)，尽管其程度不同。我们假设，这种累积反映了周围组织接受的放射治疗剂量较小(对于所发现的表现为RN的病变)，或者肿瘤边缘的血脑屏障破坏程度可能较低(对于所证明的表现肿瘤的病变)。 如果我们使用Zach等描述的方法分析样本，(即基于红色与蓝色区域的百分比确定病变状态),10例中的6例(图1，病例2、3、8、5、9、10)提示TR[肿瘤进展]),但6例中只有3例(图1，病例3、8、9)发现是TR。这一发现表明,在TRAMs上仅通过测量粗糙的红色或蓝色区域的百分比分类病变,则是将事情过于简单化了。在最初的对比后研究中，更大比例的对比间隙(蓝色)与更实性的强化相关——根据我们的经验，这一发现本身就是对肿瘤进展（TR）的预测(尽管不完全)。未来对与TR或RN相关的TRAMs模式进行更细致的评估，可能有助于提高TRAMs的诊断效用。 此外，我们的结果也支持Zach等关于3例脑转移瘤患者的TRAM与组织学分析不一致的发现。因此，与原发性脑肿瘤患者相比，脑转移瘤患者的TRAMs区分TR和RN的能力可能较低。 我们的研究也有其局限性。首先，我们的队列中存在偏倚，因为大多数患者在初始成像的基础上倾向于有RN，因为治疗的临床医生需要有一段时间的随访才会感到满意。然而，这是常规临床实践的反映，对于较大怀疑TR的患者，更积极的管理(如立即切除)优于随访成像。其次，与上述研究中37和150例患者分别有的150和452个病灶相比，我们的研究仅包括10例患者的10个病灶。我们将此归因于我们队列的高度选择性质——仅包含在诊断方面具有真正临床不确定性的患者——我们认为这解释了我们队列中TRAMs区分TR和RN的能力较低的原因。然而，更大样本量的进一步研究是有价值的，因为这可能会发现更细微的差异，而这些差异在较小的队列中无法得到体现，特别是在增强边缘周围的区域。对于某一中心的RN病例数目，还有进一步的考虑。在一个SRS治疗使用率高的中心，因此经常遇到RN，我们很容易基于常规MRI序列辅以MR灌注诊断和管理RN；在这种情况下，TRAM的价值可能会降低，延迟成像的不便和后勤困难也就不那么合理了。然而，在一个不太熟悉SRS治疗的中心，TRAM可能发挥更大的作用，因为它更为客观。 结论: 综上所述，RN（放射性坏死）和TR（肿瘤进展）的TRAMs（治疗反应评估图）表现重叠。我们的研究结果表明，先前描述的对比剂清除和TR（肿瘤进展）之间的相关性至少部分归因于更实性的初始增强，而不是潜在组织性质的差异（the previously-described correlation between contrast clearance and TR is at least partially attributable to more solid initial enhancement, rather than convincingly a difference in the underlying tissue ），并质疑TRAMs对基于标准MRI序列诊断不确定的患者的额外诊断价值（and question the additional diagnostic value of TRAMs in patients with genuine diagnostic uncertainty based on standard MRI sequences.）。TRAMs的额外诊断价值可能有限。因此，在将TRAM纳入SRS治疗脑转移瘤后的常规临床管理之前，有必要对其进行进一步研究。 |
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