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在过去的几十年里，转化精神病学领域的主要工作是确定与重度抑郁症(MDD)有关的大脑因素。识别与重度抑郁症相关的大脑过程的可测量指标，有助于发现有风险的个体，开发新的治疗方法，监测治疗效果，并预测对于特定脑机制的治疗方案谁可能受益最大。然而，尽管针对这一工作进行了深入细致的神经影像学研究，但研究的动力不足以及缺乏可重复的发现阻碍了进展。在这里，我们讨论了ENIGMA重度抑郁症(MDD)联盟的工作，该联盟的建立是为了解决先前研究中复制性差、结果不可靠和效应大小高估的问题。ENIGMA MDD联盟目前包括来自六大洲14个国家的45个MDD研究队列的数据。ENIGMA MDD的主要目的是识别与MDD相关大脑的结构和功能变化，这些改变可以在世界范围内的数据队列中可靠地检测和复制。第二个目标是调查人口统计学、遗传、临床、心理和环境因素如何影响这些关联。我们总结了ENIGMA MDD疾病工作组迄今为止的发现，并讨论了未来的发展方向。我们还强调了精神卫生研究大规模数据共享的挑战和益处。本文发表在Translational Psychiatry杂志。  ENIGMA MDD和其他疾病工作组得到了ENIGMA方法工作组的支持（图2），该组致力于开发标准化的处理、质量保证和统计分析协议，减少统计异质性和研究者的自由度，并确保或评估可重复性。基于ENIGMA协议的大脑测量显示出良好的可靠性。由于ENIGMA致力于“开放科学”，所有ENIGMA协议都可以在ENIGMA网站上公开获取。  注:并非所有的ENIGMA工作组都显示在图中。2019年9月，ENIGMA包括50个工作组，其中26个工作组专注于精神和神经障碍。dMRI：弥散性磁共振成像(MRI)、rsfMRI：静息态功能MRI、EEG：脑电图、tbfMRI：任务型功能MRI、MDD：重度抑郁症、PTSD：创伤后应激障碍、AD：焦虑障碍。 在这里，我们讨论了与MDD和抑郁症相关表型相关的大脑结构改变的发现，这些数据都是通过全球数据共享计划获得的。我们还讨论了ENIGMA MDD联盟的临床意义、未来方向，并确定了大规模数据共享的挑战。 一些ENIGMA MDD研究已经开始采用大型分析（mega-analytic）方法，其中从协调成像处理协议中获得的个人层面的测量数据在不同站点之间进行汇总，并在此汇总数据集上进行回归分析，同时校正混淆的站点效应(例如，具有随机站点拦截的线性混合模型)。元分析相对于大型分析方法的主要优势包括：(1)容许个别研究的分析，以解释本地人口亚结构;（2）允许对特定研究的协变量进行分析，这些协变量可以在每个研究中得到更好的处理；（3）允许在每个参与站点内进行分析，并通过中央站点共享结果，而不需要共享单独级别的数据。然而，大型分析与元分析方法相比，其优点包括：（1）在个体患者和研究水平上对混杂因素的控制具有更大的灵活性；（2）不必假设研究内的正态性和已知的研究内方差，因为这些假设对于较小的样本才会产生问题。此外，将所有数据集中在一个统计模型中可以提高检测某些影响的统计力，如较高水平的相互作用，当感兴趣的表型在个体研究中很罕见时(例如，自杀企图，未服药患者的数量)或当连续变量的范围有限时(例如，年龄，症状严重程度，儿童创伤评分)。表1总结了迄今为止发表的所有ENIGMA MDD研究。   重度抑郁症患者的大脑结构改变 皮层下脑区 第一个ENIGMA MDD项目关注MDD患者(N = 1728)和健康对照组(N = 7199)之间皮层下体积的差异。与先前的研究和回顾性元分析一致，在这项基于IPD的元分析中，我们发现重度抑郁症患者的海马体积明显低于健康对照组。这种效应在个体队列中也同样可以观察到，尽管总体效应量不大(Cohen’s d =−0.14)。与健康对照组相比，反复发作的MDD患者海马体积赤字更大(N = 1119, Cohen 's d =−0.17)，而首次发作的患者(N = 583)没有观察到海马体积改变。我们的研究结果可能表明，与抑郁症相关的海马体积减少是疾病持续时间较长或发作次数较多的结果，而不是发病前的易感因素。这与之前的纵向研究相一致，这些研究显示，在抑郁症状持续、复发或长期恶化的个体中，海马的萎缩程度更大。然而，目前还不清楚与疾病持续时间长或复发有关的海马萎缩是否代表一种状态标记，而不是永久性的疤痕。幸运的是，海马的改变可能会恢复正常，因为在MDD的缓解或治疗后，已经观察到海马的扩大。我们还发现，与对照组相比，青少年发病的MDD患者（⩽21岁；N = 541；Cohen's d = -0.20）的海马体积较小，而成人发病的MDD患者（N = 997）没有观察到差异（图3a）。这与之前的研究显示青少年甚至儿童抑郁症患者的海马体积较小是一致的，而其他研究发现只有发病年龄>30的成人海马体积较小，亦或者青少年与成人的海马体积与MDD的发病年龄之间没有差异。因为只有大约一半（57%）的青少年发病患者有MDD的复发，青少年发病可能在一定程度上与海马体积有独立的联系。较小的海马体积可能先于疾病发生，特别是在早发群体中，这可能是与早发性重度抑郁症相关的因素造成的，包括童年的逆境和遗传的影响。需要进行旨在追踪疾病发作前和病程中海马体积变化的纵向研究，以阐明海马异常是由与抑郁发作相关的长期慢性压力引起的，还是代表重度抑郁症的易感因素，或两者皆有。有趣的是，我们没有发现任何其他皮层下体积的显著差异，包括杏仁核、伏隔核、尾状核、壳核、丘脑和苍白球，或侧脑室和颅内体积(ICV)。先前的报道关于皮层下区域(如杏仁核)体积异常的情况各不相同，而海马体除外。尽管如此，与MDD的关联可能仍然存在于这些更广泛的皮层下区域中功能不同的子区域。皮层下表面子区域的抑郁症相关改变的模式一直难以确定，因为可识别的表面标志很少，与皮质表面一贯发现的标志形成对比。在这种情况下，皮层下形状分析可能是一种更敏感的方法，可以识别皮层下区域的分区中更多的局部影响，而ENIGMA MDD联盟的第一篇论文中的皮层下区域的体积分析没有捕捉到这些影响。为了解决这一问题，我们进行了一项额外的多位点元分析调查，以测试MDD患者以及基于重要临床特征的MDD特定亚组在皮层下形状上是否与健康对照组不同。具体地，我们应用元分析模型对来自10个研究队列的1781名MDD患者和2953名健康对照产生的效应量进行分析。与我们第一个元分析的结果一致，我们发现，相对于健康对照(N = 2879)，青少年期MDD患者(N = 476)海马的厚度更低(Cohen’s d =−0.17)，表面积更小(Cohen’s d =−0.18)，其中海马的亚区和氨角(CA)亚区2和3影响最为明显(图3a)。延伸我们之前的发现，我们还观察到青少年发病患者杏仁核的厚度较低(Cohen’s d = - 0.16)，表面积较小(Cohen’s d = - 0.17)，特别是在杏仁核的基底外侧亚分区内(图3a)。这些亚区域富含糖皮质激素受体，这强调了应激反应中糖皮质激素信号的紊乱促进了MDD的发展。重要的是，皮质下结构的形状分析澄清了现有文献中关于MDD患者海马体积较小和杏仁核影响不明确的结果; 描述皮层下结构中抑郁相关亚区域的微妙影响可能有助于确定更精确的干预目标或更敏感的治疗反应生物标志物。值得注意的是，关于MDD和freesurfer衍生的海马亚区之间关系的其他ENIGMA MDD分析目前正在进行中。  a青春期MDD患者的海马和杏仁核体积和形状发生改变，患有MDD的青少年皮质表面积降低。b皮质厚度改变和白质异常与成年期重度抑郁症患者和老年重度抑郁症患者和/或童年虐待患者特别相关。*这种关联与MDD诊断无关。MDD：重性抑郁障碍，FA：分数各向异性，RD：径向扩散系数。 皮层厚度和表面积 在这些皮层下形态学研究之后，我们对20个参与ENIGMA MDD队列的数据进行元分析，检查了皮层厚度和表面积与MDD和临床特征的关系。在我们的皮层下体积元分析研究发表后，更多的研究小组加入了ENIGMA MDD，这使得我们能够在年轻人(⩽21岁)和成年人(>21岁)中进行单独的分析。迄今为止，大多数已发表的研究都集中在区域皮层体积，这是皮层厚度和表面积的函数。神经影像数据处理的进步使得分离皮层表面积和皮层厚度成为可能，这对于理解MDD的大脑相关因素非常重要，因为这些神经特征在遗传和表型上是不同的。在成人中，我们观察到MDD患者（N = 1902）与健康对照组（N = 7658）相比，68个皮质区域中的13个出现了细微的皮质厚度改变（Cohen's d's在-0.10和-0. 14之间），包括双侧内侧眶额皮层（OFC）、纺锤形回、脑岛、喙状前部（ACC）和后扣带皮层（PCC）以及单侧左颞中回、右颞下回和右尾部ACC的厚度降低（图3b）。我们在成人MDD患者中的发现与之前的元分析结果一致，显示出与抑郁症相关的内侧PFC和ACC的结构改变；然而，他们通过证明颞部区域（中、下颞回和纺锤形回）、后扣带皮层和脑岛的结构异常，扩展了以前的发现。这些皮质边缘厚度的改变可能导致MDD中广泛的情绪、认知和行为障碍。 在首次发作的患者中检测到，最大的效应在内侧OFC，这与较低的海马体积相反。海马体积的发现是由在青少年时期首次抑郁症发作的成年患者驱动的，与此相反，相对于对照组，较低的皮层厚度的发现主要是由成年的MDD患者驱动的（N = 1214; Cohen's d 在-0.11 到 -0.18之间）。在成人组中没有发现皮层表面积的差异。我们推测，与首次抑郁症发作年龄为青少年的成年患者相比，发病年龄为成人的成年患者的影响更明显，这在一定程度上是由于他们的年龄较大而造成的，这一点在对每个样本中患者的平均年龄进行事后调节分析时得到了证实。这表明，随着衰老的进行，精神疾病对皮层厚度有更大的影响。事实上，皮层厚度已被证明是一个比表面积或体积更敏感的老化指标。由于我们的元分析方法不允许我们汇集所有样本的数据，我们无法在整个年龄范围内调查按年龄诊断的影响(单个样本的年龄范围有限)。因此，未来的大型分析可以进一步阐明这些与发育和衰老的动态关系。 令人惊讶的是，与患有重度抑郁症的成年人相比，患有重度抑郁症的青少年没有表现出皮层厚度的改变，而是整体皮层表面积的改变(图3a); 这些结果的效应大小（Cohen's d -0.31至-0.41的局部区域）比在成人中观察到的皮质厚度改变要大。皮层表面积在MDD的背景下一直未被充分研究。尽管如此，最近的一项纵向研究表明，在青少年早期出现抑郁症状的年轻人中，低表面积特别明显，而在青少年后期出现抑郁症状的年轻人中则没有。在亚临床抑郁症状的年轻人中，已经可以观察到低表面积，且并非所有人都将发展为全阈值MDD诊断。因此，皮层表面积减少可能代表抑郁症的一种早期发展亚型，由遗传因素或早期生活逆境(产前或围产期或儿童期)形成，并可能先于重度抑郁症发病。这一假设与观察结果相一致，即与皮层厚度相比，皮层表面积具有更高的遗传遗传性，与MDD具有遗传相关性（这种遗传关联与皮质厚度无关），抑郁症状在发育早期确定，受后期环境影响不强。重要但是非常矛盾的是，在青少年时期发病的MDD成年患者中没有观察到表面积的差异。这可以解释为：(1)成年后皮层表面积正常化；(2)皮层表面积改变仅存在于青春期MDD发病的成年患者的特定亚组(亚型)中，这是我们无法检测到的;或者（3）那些在青少年早期有皮层表面积改变的人可能随着时间的推移从重度抑郁症过渡到其他精神障碍的风险更高。后一种可能性与患有精神病或精神分裂症的青少年和成人以及精神病高危和/或过渡到精神病的个体的皮层表面积较低的报道一致。需要纵向研究来验证皮层表面积改变是MDD发展的一个预先存在的危险因素的这一假设，并调查这些整体表面积减少的抑郁症年轻人的后续临床病程。 大脑的不对称 改变的大脑不对称可能在重度抑郁症中起作用，尤其是在功能层面，但只有少数研究调查了结构不对称。在我们的研究中，大多数皮层厚度或表面积的改变都是在两个半球观察到的，只有少数区域显示出单侧差异。然而，我们没有明确地测试我们的研究结果的效应大小是否因半球而有显著差异。因此，在另一项单独的研究中，我们通过调查MDD患者(N = 2256)与健康对照组(N = 3504)相比局部和全局皮层和皮层下大脑区域的不对称指数((左−右)/(左+右))来调查结构不对称。结果显示，MDD患者和对照组之间的大脑结构不对称在任何脑部结构测量上都没有显著差异，也与临床特征没有任何关联。这些发现表明，大脑结构不对称的改变与MDD的病理生理学关系不大，尽管功能不对称仍然可能发挥作用。 重度抑郁症中的大脑衰老 重度抑郁症与心血管疾病和癌症等与衰老相关的疾病风险增加有关。虽然衰老与灰质减少有关，但抑郁可能会加速与年龄相关的脑萎缩。因此，我们通过汇总来自>6900健康对照组和参加ENIGMA MDD联盟的19个不同扫描仪的MDD患者的数据，检查了重度抑郁症成人的正常脑衰老偏差和相关的临床异质性。在952名男性对照组和1236名女性对照组中，通过7个皮层下体积、34个皮层厚度和34个表面积、侧脑室和ICV测量，分别预测实际年龄(18-75岁)来估计正常的大脑衰老。我们表明，我们的大脑年龄预测模型可以推广到未见过的保留样本(927名男性对照组和986名男性重度抑郁症患者，1199名女性对照组和1689名女性重度抑郁症患者;预测年龄与实际年龄之间的相关性在0.77 ~ 0.85之间，平均绝对误差(MAE)在6.32 ~ 7.18岁之间)，以及来自不同扫描地点的完全独立样本(N = 1330，来自23个不同扫描仪;男性对照组r = 0.71和MAE = 7.49，女性对照组r = 0.72和MAE = 7.26)。 脑预测年龄差(brain-PAD)是通过预测的“脑年龄”和实际年龄之间的差值来计算的。我们发现，在组水平上，与对照组参与者相比，MDD患者的预测年龄与实际年龄之间的差异增加了+ 1.08岁(Cohen’s d = 0.14, p < 0.0001)。换句话说，根据大脑年龄模型，MDD患者的年龄估计比预期大1岁左右。大脑年龄模型主要依赖于皮层厚度测量(与皮层下体积、皮层表面积和ICV相比)，以做出良好的年龄预测。与对照组相比，所有亚组患者的Brain-PAD均有差异，患者组之间的Brain-PAD无显著差异。 与对照组相比，许多MDD患者并没有表现出严重的脑衰老，在MDD患者中观察到较高的brain-PAD的临床意义可能是有限的。然而，可能仍然存在部分MDD患者的亚组具有更极端的大脑衰老模式，识别这些患者非常重要，因为加速的脑部老化可能会通过针对性的治疗而被逆转。例如，一项研究表明，由于布洛芬的急性抗炎作用，健康对照组的brain-PAD暂时减少了1.1年。炎症生物标志物在MDD中普遍失调，在无药物治疗的首次发作MDD患者中发现炎症细胞因子（如白细胞介素-6）水平与皮层厚度之间存在负相关关系，表明炎症可能是MDD和大脑老化之间的一个共同生物机制。值得注意的是，brain-PAD已被证明是精神和神经疾病的一般预测因子，具有较低的临床疾病特异性。 白质微观结构 我们还研究了1305名MDD患者和1602名健康对照者的白质微结构，他们来自参与ENIGMA MDD的全球20个样本，同样采用了元分析方法。使用扩散张量成像（DTI）的ENIGMA协议计算25个图谱定义的感兴趣的白质束的分数各向异性（FA）。FA是DTI分析中常用的测量方法，较高的数值表示水分子在白质内的方向性约束扩散，这大多被解释为较高程度的髓鞘完整性。除FA外，ENIGMA DTI协议还产生了以下扩散性指标：轴向扩散性（AD），被认为代表轴突的数量、口径和组织；径向扩散性（RD），可能是髓鞘化的一种测量；平均扩散性（MD），通常被认为是膜密度的一种测量。由于白质束的成熟一直持续到青春期和青年期，因此对青少年（年龄≤21岁）和成人（年龄>21岁）患者和对照组分别进行分析。元分析显示了FA的细微但广泛的变化，25个ROI中的16个里观察到成年MDD患者的FA较低（Cohen's d在0.12和0.26之间）（图3b）。成年MDD患者在多个束中表现出较高的RD (Cohen’s d在0.12到0.18之间)，这潜在反映了神经胶质细胞或髓鞘形成的形态变化。FA和RD的这些改变显现出全球性的影响，当分别对整个白质骨架的平均FA和RD进行校正后，这些影响不再显著。然而，根据以往的研究，在胼胝体的基部和体部以及放射冠中观察到最强烈的区域性FA变化。胼胝体连接两个半球的大脑区域，包括参与情绪调节的区域，如前扣带皮层和眶额皮层，而放射冠是边缘-丘脑-皮质回路的一部分，也与情绪调节有关。成人的病例对照差异的效应大小很小，但与皮层下体积和皮层形态的元分析中报告的效应大小非常相似。另外，与之前的皮层和皮层下的元分析结果一致，成年患者中广泛的FA改变是由反复发作的MDD患者（N = 645）驱动的，因为首次发作的患者（N = 169）和对照组（N = 816）之间没有明显的差异。这再次表明，这些改变可能反映了压力对大脑形态的累积效应，而不是MDD的易感因素，首次发作病人统计能力降低也可能解释了这种差异。与皮层元分析的结果一致，但与皮层下体积的结果相反，我们观察到成年时期首次发病的患者（N = 399）与对照组（N = 869）相比FA较低（图3b），但青少年时期首次发病的患者（N = 251）与对照组（N = 853）相比没有差异。我们假设MDD可能与白质的正常衰老过程相互作用，这与我们的诊断-年龄相互作用分析的结果一致，在分析中我们观察到，与对照组相比，随着年龄的增加，MDD与整体FA加速下降有关。 我们无法在英国生物样本库(N = 2096名患者和3275名健康对照)的成人样本中复制白质微结构的病例-对照差异，这可能与英国生物样本库MDD症状的严重程度较低或图像处理的细微差异有关。此外，经过多次测试校正后，ENIGMA MDD样本中青少年患者与对照组之间的FA或扩散系数测量没有显著差异，与成人患者相比，青少年患者的影响较小可能与青少年患者的疾病持续时间和发作次数较低有关。然而，我们不能排除我们的青少年参与者样本可能仍然太小，无法检测到细微的影响(N = 372名患者和290名健康对照)。 抑郁症相关大脑结构改变的性别差异 相比于男性，女性的重度抑郁症的发病率是其两倍以上，MDD的疾病负担高出50%，这可能表明男性和女性发展MDD的不同病因学途径。然而，在我们的ENIGMA MDD研究中检查了MDD中的皮层下、皮层和白质完整性差异，我们在成年MDD患者中没有发现按性别诊断的交互作用，这表明大脑结构的改变可能不会导致MDD的这些性别差异。除此之外，尽管男性和女性分别训练时，其大脑衰老模型的拟合性有所改善，但我们在患有重度抑郁症的成人患者中观察到的(微妙的)大脑衰老在男性和女性患者中并不存在差异。尽管如此，大脑结构改变的性别差异可能存在于大脑发育的特定阶段，如青春期，更具体地说，历经了整个青春期。然而，在青少年MDD组中，我们没有观察到皮层改变的性别差异。根据观察，白质体积的性别差异从出生到青春期不断增加，直到男性和女性达到成年，而灰质的性别差异在整个发育过程中保持相对稳定。未来的研究也将受益于对性别和性分析的分离。 童年虐待 对于理解环境因素对MDD神经表型的作用有关的核心，在于对儿童逆境和虐待的研究。事实上，儿童虐待在普通人群中相对普遍，与包括重度抑郁症在内的多种精神疾病风险增加有关。除了流行病学和临床证据将儿童虐待与重度抑郁症联系起来外，最近的神经影像学研究表明，受儿童虐待影响的大脑结构也与重度抑郁症症状的病因学和表达有关。来自ENIGMA MDD联盟的两项研究使用大型分析方法检查了童年虐待对抑郁症患者和非抑郁症患者大脑结构的影响。在迄今为止最大的两项研究中，Frodl等人和Tozzi等人研究了儿童虐待的严重程度(包括情感、身体和性虐待，或情感和身体忽视，由儿童创伤问卷(CTQ)评估)和大脑形态测量之间的关系，分别对3036名和3872名患有重度抑郁症和没有重度抑郁症的人进行了研究。在所有个体中校正MDD诊断，研究发现儿童时期遭受虐待越多，颞上沟(STS)和边际上回(SMG)两侧皮层厚度越低，整个大脑和颞中回的表面积越低(图3b)。儿童虐待的严重程度与年龄相互作用，严重程度越大，年龄越大，STS、SMG、吻侧前扣带皮层(rACC)、OFC、ACC、后扣带皮层(PCC)、岛叶、楔前叶、额叶和颞叶区域的皮层厚度越低。这种区域模式与皮质元分析研究一致，我们发现成年患者(>21岁)，尤其是MDD发病年龄已经成年的患者，双侧OFC、ACC、PCC、岛叶、额叶和颞叶区域的皮质厚度较低。因此，在成年人中，这些与抑郁相关的皮层区域可能是由童年受虐待的严重程度来解释的。 然而，在重度抑郁症患者和健康对照组中，童年虐待对皮层下结构的影响与重度抑郁症对皮层下结构的影响不同。值得注意的是，仅在女性中—尽管同样的模式在男性中显示出显著的趋势—更严重的虐待与更小的尾状核体积相关。这一结果与ENIGMA MDD联盟的第一篇论文形成了鲜明对比，在那篇论文中，我们发现MDD与较小的海马体积有关，而与较小的尾状核体积无关，无论性别是什么。作为背侧纹状体的一部分，尾状核参与运动计划、程序学习和基于奖励的强化学习。具体来说，尾状编码代表了期望违反和奖励预测错误，这些错误是接近和回避行为以及基于奖励的学习的基础，在童年经历过逆境和虐待的人身上，所有这些都有显著的改变。考虑到MDD的异质性和迄今为止在理解MDD神经表型的背景下儿童虐待的回顾性报告的局限性，我们的结果可能表明，较小的海马体积是由与MDD直接相关的(压力相关的)机制造成的，而较小的尾状核体积可能是由于在发育敏感时期(即童年)暴露于压力造成的。值得注意的是，当对童年虐待进行校正后，MDD不再与较小的海马体积相关，虽然皮层下元分析中包含的总体样本比儿童虐待大型分析中包含的样本大，但评估的队列组成也存在差异。未来需要对遭受童年虐待的青年进行纵向研究，以理清童年虐待对大脑完整性的主要后果，以及长期压力体验和/或虐待相关精神疾病(如重度抑郁症)发展造成的次要关联。 自杀的想法和行为 许多重度抑郁症患者都有自杀的想法，而重度抑郁发作至少占自杀死亡人数的一半。患有严重情绪障碍的人一生中企图自杀的概率为20-25%。先前的研究已经确定了重度抑郁症患者和有自杀想法和行为史的个体的结构性大脑改变，最一致的证据是腹内侧和腹外侧PFC、背内侧和背外侧PFC、ACC、岛叶和包括PCC、颞区和小脑在内的后部结构的结构性缺陷(最近的综述)。在皮质下区域，包括杏仁核、海马体和纹状体区域的结构改变的发现在各项研究中不太一致。然而，已发表的研究主要采用小样本量(通常每组N < 50)进行。因此，我们进行了基于IPD的皮层下容积、侧脑室容积和总ICV的元分析，数据来自N = 1101名MDD患者(其中451人表现出自杀意念或行为)和N = 1996名来自ENIGMA MDD联盟7个研究队列的健康对照。根据自杀意念的存在来划分群体，定义为有自杀或自杀的想法，但没有制定任何具体的计划或根据这些想法采取行动;自杀计划，或系统地制定有可能导致自杀企图的行动计划;以及自杀企图，定义为任何旨在结束自己生命的自我发起的行动，无论其方法或后果的程度。由于自杀未遂者的数量(N = 14)太小，无法进行跨组比较，有自杀企图的重度抑郁症患者与有自杀计划的重度抑郁症患者被归为一个类别(自杀行为)。 研究没有发现自杀想法和行为与任何皮质下体积的显著关联。被报告有自杀计划或企图的MDD患者的ICV确实比对照组小2.87%（Cohen's d = -0.284），但与只有自杀意念而没有计划或没有自杀意念和行为的MDD患者相比，没有发现明显差异。如果皮层下区域，特别是海马体，在自杀想法和行为中所起的作用超出了其在MDD中的作用，并且只有在非常大的样本量的研究中才明显，那么关于皮层下体积的这些发现可能可以解释。另外，考虑到重度抑郁症和自杀倾向的高度异质性，皮质下结构的改变可能只在有自杀想法和行为的特定人群中显现出来。最后，在自杀的想法和行为中，皮层结构的改变可能比皮层下的改变发挥更大的作用。目前，自杀企图发生率较高的ENIGMA MDD样本正在研究中，用于确定与自杀想法和行为相关的皮层结构改变。 抗抑郁药物的影响 关于扫描时抗抑郁药物的使用，在皮层下和皮层ENIGMA MDD元分析研究中，服用抗抑郁药物的患者往往比未服用抗抑郁药物的患者表现出更大的结构改变。这些发现是违反直觉的，因为抗抑郁药物治疗通过增强突触可塑性和神经发生来减少海马萎缩。然而，由于大多数ENIGMA MDD队列没有收集有关抗抑郁药物使用史、使用持续时间、上一次抗抑郁药物治疗时间和抗抑郁药物剂量的详细信息，并且考虑到研究的横断面性质，这些发现不能解释为抗抑郁药物使用的直接影响。扫描时服用抗抑郁药的重度抑郁症患者很可能是样本中最严重/慢性或复发的患者，因此结果很可能与疾病的严重程度或病程相混淆。抗抑郁药物的潜在神经保护作用与我们在患有重度抑郁症的青少年中发现的皮层表面积更一致，与健康对照组相比，无抗抑郁药物的青少年患者的几个区域的皮层表面积更低，但服用抗抑郁药物的青少年患者与健康青少年之间并不存在差异。由于本组患者病情较早，复发或慢性疾病的混杂效应也被降到最低。 与使用抗抑郁药物与MDD成人中更明显的皮层厚度和海马体积异常之间的关联相反，白质微结构的元分析显示扫描时服用抗抑郁药物的成年患者与健康个体之间没有差异。然而，扫描时未服用抗抑郁药物的MDD成人与对照组相比，白质微结构存在差异。这一发现出乎意料，因为白质微结构的元分析和皮层厚度的元分析都是在部分重叠的MDD成人样本中进行的，复发患者的患病率相似(79%对71%)。因此，如果更大和更广泛的皮层厚度改变是由更严重的疾病过程驱动的，那么在白质微观结构方面也会产生类似的影响。这些发现提出了一个问题，即抗抑郁药物是否可能对同一个体中大脑的不同特征(例如，皮层厚度与表面积和白质微观结构)有不同的影响。使用抗抑郁药物对灰质和白质微观结构测量的影响需要在样本中进一步调查，提供更详细和全面的抗抑郁药物治疗信息(例如，历史、抗抑郁药物类型和使用时间)和同时使用其他药物(例如，非典型抗精神病药物)。此外，尽管许多人类和动物研究已经检验了短期使用抗抑郁药物对大脑结构的影响，但关于长期使用抗抑郁药物对大脑结构的影响的信息有限。在这方面，为了从抗抑郁药物的因果效应中分离出间接相关的现象，需要进行纵向研究，最好是关注长期接触以及大脑发育和衰老的不同阶段。 科学和临床相关性 我们的发现是从多个数据集的组合中计算得出的，这比单独的小样本研究提供了更可靠的与MDD相关的结构性脑改变的影响大小的估计。这种大规模、多样化的样本也使我们能够计算和报告这些结构性大脑变化在数据集上的重复性，以及研究结果在不同发病年龄、病程和不同地理来源的队列中的推广情况。关键的是，我们的大多数发现都是基于元分析方法，这增加了严谨性。此外，我们还扩展了对已发表研究的回顾性元分析，包括以前因发表偏见而未发表的数据，并在所有数据集上使用统一的数据处理和统计分析协议。 我们的工作已经确定了与MDD的特定人口学和临床特征相关的细微的脑部结构变化。特别是，大脑结构的特定特征在不同的生命阶段和不同的疾病阶段与MDD有不同的联系。具体地说，在患有青春期MDD的成年人和患有MDD的青少年中，分别记录了海马体和杏仁核的体积/形状和皮层表面积的相关性。相反，皮层厚度减少和白质异常与成年期发病的重度抑郁症患者和儿童时期受虐待的年龄较大的重度抑郁症患者有关(图3)。此外，与健康对照组相比，复发患者的皮层下和白质发生了改变，而首发MDD患者与健康对照组相比没有这种改变。这些发现对大脑结构的不同特征在大脑发育的不同阶段参与抑郁症的发生和发展提出了新的假设，并为未来的研究提供了重要的方向。例如，皮层表面积的减少可能代表了抑郁症的早期发展亚型，可能先于重度抑郁症的发病。如果在未来的纵向研究中得到证实，这将为开发新的抑郁症预防和早期干预策略提供重要信息。 在ENIGMA MDD研究中发现的许多大脑结构变化的影响大小比先前发表的研究所假设的要小，甚至在更同质的MDD患者亚组中也是如此。然而，在先前的研究中观察到的许多较大的效应量可能是由于样本量小和发表偏倚。神经成像测量的效应量已被证明具有明显的不稳定性，最多可达1000-2000个受试者(例如，见Miller等人的图S1)。事实上，大规模的研究，包括汇集现有数据的研究，如ENIGMA以及大量具有人口代表性的样本，开始表明结构和功能脑成像的变异性只占临床表型解释方差的一小部分。因此，与遗传学文献相似，大脑结构改变的个体测量似乎可以解释抑郁症等复杂表型的有限方差。 这些发现对我们理解MDD的理论有重要的意义;较小的效应量使得MDD不太可能用一般的疾病过程来解释，考虑到这种高度复杂的疾病的多因果性质，该结果并不令人惊讶。此外，从临床角度来看，这些小的效应量可能使个体大脑结构测量不太可能提供诊断性生物标志物。根据应用的性质，一个生物标志物要想在临床上发挥作用，可能需要1.5至3的Cohen's d的效应大小。尽管如此，鉴于ENIGMA MDD中的数据是横断面的，这些大脑结构测量是否可以作为预测或预后的生物标志物，或作为与长期精神和身体健康结果有关的治疗反应指数，还有待阐明。此外，多个效应较小的因素可以组合起来产生较大的效应。因此，迄今为止的发现激励了未来的ENIGMA MDD研究，以调查不同神经成像模式的组合，以及将神经成像与临床、心理社会和其他生物学数据模式相结合(例如，使用机器学习方法)是否可以解释抑郁症表型中的更多差异，最终目标是开发临床有用的诊断或预测工具。 未来的发展方向 ENIGMA MDD联盟是一个动态发展的联盟，新的研究小组不断加入其中，新的项目不断启动。我们最初的研究主要集中在脑结构测量的病例-对照差异上，这些差异可以在全球许多样本中可靠地识别和复制。ENIGMA MDD的一个重要的下一步是研究高维的大脑结构测量(例如，使用逐点或逐体素分析)，这可能更好地检测MDD中微妙的区域结构大脑变化，可能具有更大的效应量。未来的工作也正在进行中，以确定这些结构性大脑改变背后的潜在组织学、遗传和环境机制。此外，如图所示，亚洲研究机构在ENIGMA MDD中代表性不足。中国的许多研究机构已经与REST-meta-MDD联盟共享了抑郁症患者的神经成像数据，该联盟最近发表了对中国25个研究小组1300名抑郁症患者和1128名健康对照组的静息状态功能MRI数据的首次大规模巨型分析。ENIGMA MDD和REST-meta-MDD联盟之间的未来合作对于识别与MDD相关的大脑改变的潜在文化差异非常重要。 ENIGMA MDD联盟的未来计划还包括(但不限于): (1)分析MDD的异质性，(2)超越大脑结构测量，包括大脑功能改变，(3)阐明所识别的神经成像标记是MDD所特有的，还是在精神障碍中共享的，这些将在下面进一步讨论。 处理MDD的异构性 通过汇集全球许多样本的数据，ENIGMA MDD联盟进行了一系列抑郁症表型的研究，从非常轻微到严重，以及以前接受过的广泛治疗。这种广泛的抑郁表型与非常大的样本量相结合，为研究MDD的表型和神经生物学异质性提供了机会。对亚型进行分析，而不是对基于异质诊断的样本进行分析，可以揭示大脑结构和功能的更明显的变化。例如，大样本可以将患者分层或聚类到不同的亚组，同时在每个亚组中保留足够的统计力。 此外，异质性可以通过检查个体差异来解决，为此需要大样本来捕捉表型的全部变异。这种方法可能会揭示针对亚型或个体差异量身定制的治疗方法的发展线索。目前，有各种正在进行的ENIGMA MDD项目，旨在通过检查大脑改变和抑郁症状亚型(如非典型抑郁症)之间的联系，以及是否存在与重度抑郁症密切相关的表型(如肥胖)，来解决这种异质性。 此外，调查与个别症状的关系也很重要，因为个别症状在其对功能损害的影响、对特定生活事件的反应、其危险因素以及对治疗的反应方面各不相同。因此，ENIGMA MDD的几个正在进行的项目已经采用了维度方法来识别个体症状严重程度(例如失眠、自杀倾向)的受试者之间差异的神经相关性。 此外，MDD的病理生理学也可能是高度异质性的。不同的病理生理机制可导致不同个体出现相似的症状(相等性)，相同的潜在生物风险因素可导致某种疾病的不同表现，这取决于与环境和遗传易损性的相互作用(多结局性)。根据最近的研究，使用脑成像标记物来识别由不同生物标记物定义的MDD亚型，即所谓的“生物类型”，我们的目标是研究ENIGMA MDD中潜在的生物型及其在多个队列中的可复制性。 功能性神经成像 ENIGMA MDD的下一个重要前沿是描述MDD中的脑功能缺陷。尽管过去二十年见证了静息态fMRI研究的激增，但分析方法、种子选择、模板和分块图集的巨大异质性导致了文献中结果的拼凑。到目前为止，重度抑郁症的相关研究中只有少数静息态的元分析或大型分析，要么集中于一个特定的网络，要么结合不同研究的不同分析策略的结果。因此，我们计划通过汇集世界各地站点的数据来进行大型静息态分析，使用统一的处理方法和一套标准的种子、模板和图谱来评估一系列的静息态特征。 除了rsfMRI，未来的努力方向还将包括任务态fMRI。本着研究领域标准框架的精神，我们将训练未来的分析任务范式，这些范式利用与抑郁症状学相关的功能领域，特别是跨越负面效价和认知领域。到目前为止，MDD 中的元分析主要基于单个已发表研究中报告的峰值统计差异的坐标，并使用激活似然估计 (ALE) 等工具。由于在此类元分析中可能会忽略具有小效应量的潜在病例对照差异（如果在单个研究中不显著，通常不会报告），并且以前的阴性结果可能尚未发表，通过应用基于 IPD 的元分析和大型分析来扩展这项工作非常重要。因此，我们将进行体素（或顶点）方面的元分析，该方法已被证明优于基于坐标的元分析。需要注意的是，不同版本的任务范式—甚至探索相同功能域的不同任务—是否可以在元分析或大型分析中进行有意义的组合。尽管 ENIGMA 基于任务的 fMRI 工作组的初步结果很有希望，但这仍需要通过实验进一步来证实。 由不同的扫描仪类型和采集参数引入的差异是无法避免的，但我们可以通过统一软件包、预处理设置、任务对比、种子掩码、取消图谱、网络模板和统计模型，克服fMRI数据在预处理、特征提取和统计测试方面的明显异质性。同样地，各参与机构应采用同样严格的质量评估（QA）程序，根据集中定义的标准判断数据质量。以ENIGMA的结构分析使用标准化分析工具和质量评估程序为例，目前在ENIGMA任务型和ENIGMA静息态fMRI方法工作组内开发了此类程序和工具。 识别不同精神障碍的共同和独特的大脑改变 直到最近，所有的ENIGMA疾病工作组都专注于使用神经成像数据将单一疾病与健康个体进行比较。ENIGMA主要项目的结果表明，精神分裂症(SCZ)、双相情感障碍(BD)和MDD患者的特征都是相对于健康对照组的前额叶和颞叶皮层厚度较低。然而，不同疾病之间的效应大小不同，最大的（达Cohen's d 0.5）是在SCZ观察到的，其次是BD（Cohen's d 0.3）和MDD（Cohen's d 0.15）。在这些疾病中，海马体积也有类似的梯度，表明有一个 "情感-精神病严重程度连续体"（图4）。此外，在ENIGMA中，强迫症（OCD）联盟同样发现强迫症患者与健康对照组相比，海马体积较小，但这种影响有一部分是由合并MDD的患者造成的，该结果再次表明了共享机制。值得注意的是，即使考虑到童年创伤，在创伤后应激障碍中也观察到了海马体积损失。最后，ENIGMA成瘾症联盟对物质使用障碍患者的大脑结构改变的研究结果也与我们对MDD的研究结果相似，显示海马、脑岛和内侧OFC的效应大小类似。鉴于ENIGMA的所有精神疾病工作组都使用相同的标准化预处理管道和分析协议，ENIGMA完全有能力进行跨疾病的比较研究。一些跨疾病的倡议正在进行中，包括比较SCZ、BD和MDD的大脑形态，以及跨神经发育障碍（自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、强迫症和抽动症）的大脑形态。自杀的想法和行为以及童年虐待的存在也是相关的，因为这些构成了跨诊断概念。 大规模数据共享计划的挑战 像ENIGMA这样的全球数据共享计划并非没有挑战。其中一些挑战包括与数据共享有关的伦理和计算问题，以及科学和数据共享政策，这些政策因研究所与研究所、国家与国家、甚至大陆与大陆而异，并可能随着时间的推移而变化。这可能会限制一些研究人员共享原始神经成像数据，尽管共享去识别化的、个人层面的数据可能仍然是可行的。此外，在将通过ENIGMA MDD观察到的小到中等效应量转化为MDD相关表型的个性化和可推广预测时，还需要解决几个挑战。首先，需要在多个独立样本中对预测模型进行严格的测试和验证。这方面的一个挑战是相对缺乏深入表征的表型和纵向数据。迄今为止，ENIGMA MDD主要依赖于现有的数据，这意味着在包括临床评估在内的表型方面存在一定程度的异质性，限制了对临床异质性来源的分析。此外，ENIGMA MDD目前的重点是横断面研究。因此，我们的发现需要在纵向研究中进一步调查，以阐明，例如，大脑发育和衰老的影响，药物作用，以及在MDD中观察到的大脑结构改变的临床相关性。结合纵向样本并非没有挑战，但ENIGMA工作组已经成功地为健康个体完成了这项工作。另一个限制是，神经成像数据是使用不同的MRI扫描仪、不同的序列、不同的脑覆盖以及功能分析的不同范式版本或采集长度收集的，这些都可能引入噪声，进一步使寻找MDD的可靠生物标记复杂化。在机器学习分析的背景下，努力开发后处理方法以减少与扫描差异和队列之间其他特征相关的噪声将是非常重要的。 最后，目前一种可能的情况是，某些关于重度抑郁症神经生物学的发现将无法通过现有样本的更大的元分析来获得;我们可能需要替代的数据收集方法或新的数据类型，这些数据类型对目前尚未检测到的影响非常敏感。我们强调需要采用多管齐下的方法，利用新的数据收集方法并且对现有数据进行协调分析，从而制定新的方法。 结论 自启动以来的7年里，ENIGMA MDD汇集了世界各地具有广泛专业知识的研究小组，共同努力，以更好地了解与MDD相关的大脑异常。通过解决研究不足的问题，我们的工作为抑郁症患者大脑结构异常的程度提供了更可靠的估计，表明大脑结构改变的变异性可能只占抑郁症表型的一小部分。未来的工作正在进行中，旨在解决抑郁症的异质性，并整合跨数据模式，以更好地理解抑郁症的多因果性质，最终目标是帮助开发或选择更有效的重度抑郁症治疗方法。  |
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