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1570年，号称“相模狮子”的北条氏康病死，武田与北条长期对峙的拉锯局面宣告终结，武田信玄随即将矛头对准了领有三河、远江的德川家康。 作为在三河国内经营多年的松平氏后裔，德川家康在远江地区的影响力远强于武田氏。因此，武田信玄气势汹汹的“骏河侵攻”最后反倒喂肥了德川氏这头拦路虎。
以“太阁检地”时期的经济数据来看，三河国八郡总石高约29万石、远江十四郡石高约26万石。德川家康所拥有的动员能力同样不弱于武田氏的核心领土甲斐、信浓之和，更何况德川家康背靠织田信长这棵大树，武田氏却仍要防备上杉、北条两家。此消彼长之下，武田与德川两家在战略的天平之上已呈现均势的局面。
元龟三年（1571年），控制京都的织田信长对朝仓、浅井两家发动总攻。眼看室町幕府末代将军足利义昭所组织的“织田包围网”即将被撕破，武田信玄一方面要求武装僧侣集团“一向宗”头目本愿寺显如在上杉氏领地发动“一向一揆”的民众暴乱，一方面动员各方力量，打着“上洛”的旗号杀入德川领地。
元龟四年（1572年）十二月，武田军在远江的三方原轻松击溃了此时已经是德川家康麾下的德川、织田联军。据说德川家康在战场上仓皇而逃，甚至被吓得尿了裤子，在躲进相对安全的滨松城后，他立即找来画师，记录下自己落魄的样子。此后多年，家康都将这幅肖像挂于卧室之内，以激励和鞭策自己。对年仅29岁的德川家康而言，“三方原会战”的失利无非是人生的一次试练，但对武田信玄而言，这场辉煌的胜利却无法挽回他油尽灯枯的生命。
次年春季，在一时无力攻克德川氏遍布远江、三河的大小据点的情况之下，武田信玄的肺病日益恶化，不得不在三河国的长蓧城休养了一个月，最后放弃了其上洛的雄心。 年仅53岁的武田信玄最终病死于撤军回甲斐的路上，他的死与其说是武田军功败垂成的偶然因素，不如说是一块遮羞布。毕竟此时织田信长已经彻底击败了浅井、朝仓两家，长期秘密与织田氏为敌的比叡山延历寺也被烧成了白地，所谓的“织田包围网”已然崩溃。而武田军历时4个月都未能瓦解德川家康在远江、三河的势力，战争如果再继续进行下去，倾国而出的武田氏更有春耕被荒芜的风险。
为了安抚军心，武田信玄临终前曾授意秘不发丧。因此，织田信长通过“正亲町天皇”方仁与足利义昭和解，便成了武田氏撤军的绝佳借口。 值得一提的是，此时的日本天皇和公卿势力几乎均穷途潦倒，物资极端匮乏。“正亲町天皇”方仁在继承大统之后，足足等了三年，才从各地大名的捐助中攒够了举办即位仪式的钱。因此，方仁对接管京都后对他生活进行了颇多资助的织田信长“百依百顺”，每每在织田氏陷入困境时，方仁都会下达和谈敕（chì）命。
最早接到武田信玄病故消息的，是他的宿敌——已经改名为“上杉谦信”的长尾景虎。据说这位近年来性别存疑的“战国军神”为此痛哭流涕，感叹说：“吾国之弓箭将不利矣”，并从此放弃了对甲斐的敌对政策。 武田信玄和上杉谦信在日本战国历史上占有重要地位长期，不过细究之下，却也能发现他们各自在战略或战术上均有不少严重的失误。当然，我们也不能说这对所谓“龙与虎”的对垒就是“菜鸡互啄”，因为他们之间的“友好互动”仍有不少亮眼表现。
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