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近日，FDA已接受地诺单抗(denosumab)生物仿制药的生物制品许可申请(BLA) ，适应症包括绝经后女性和骨折风险增加的男性的骨质疏松，治疗引起的骨丢失，预防已扩散至骨骼的癌症的骨骼相关并发症，骨巨细胞瘤，以及治疗双膦酸盐难治性恶性肿瘤的高钙血症。地诺单抗是核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)抑制剂，已被批准用于预防多发性骨髓瘤患者和实体瘤骨转移患者的SRE。尽管出现了新的有效的抗肿瘤疗法，但抗骨吸收疗法在预防SRE方面的临床应用仍有很强的理论基础。本文将展示使用地诺单抗预防SRE患者10年临床管理的结果与经验，并为广大患者及医务工作者强调需要进一步研究的问题和领域。     什么是SREs？  骨相关事件(SREs)是实体瘤骨转移(BMs)患者和多发性骨髓瘤(MM)患者的严重后遗症，与生活质量降低、疼痛加重和生存率降低相关。 01  骨转移和骨相关事件 脑转移在某些晚期癌症患者中常见，乳腺癌的发病率约为70%，前列腺癌的发病率约为85%，肺癌和肾癌的发病率约为40%。此外，绝大多数(约90%)MM患者发生骨损害。 SREs是与脑转移相关的骨骼并发症，包括可能影响行走的病理性骨折和椎体压缩，或导致脊髓压缩的骨折，导致麻木或无力、尿/便失禁或瘫痪。它们可能导致需要对骨骼进行放射治疗以控制局部肿瘤负荷和管理疼痛，以及通过手术来预防或治疗病理性骨折。SREs在实体瘤患者中常见，无论原发肿瘤类型和影像学表现如何，潜在的病理生理学是由于破骨细胞活性增加而导致的局部病理骨吸收率增加，这可以通过骨转换标志物 (包括钙)水平的升高得到证明。骨吸收标志物升高与显著骨骼病变患者的预后较差相关。SREs与疼痛进展和健康相关生活质量(HRQoL)受损相关，通常需要使用强阿片类药物来缓解疼痛。65% - 75%的脑转移患者有疼痛和活动障碍。此外，SREs造成了巨大的经济负担。
02 骨转移靶向药物的研究进展 属于双膦酸盐(BPs)的骨靶向药物帕米膦酸盐和唑来膦酸盐已被用于治疗多种骨骼疾病，包括预防实体瘤脑转移患者的SREs。BPs与骨表面结合，通过阻断甲羟戊酸途径中的法尼基焦磷酸合酶来抑制破骨细胞活性和生存，从而减少骨吸收。唑来膦酸适用于恶性肿瘤的高钙血症治疗，以及用于实体瘤MM或脑转移患者的SRE预防(联合抗肿瘤治疗)，以及用于≥1种激素治疗后发生进展的前列腺癌。 由于bp并未改善实体瘤和中与预防SREs相关的生存结局，并且其在肾损害中的应用有限，因此我们需要具有独特作用机制的新型bta。 什么是地诺单抗  地诺单抗是一种完全人源性单克隆抗体，可结合RANKL并抑制其活性，从而防止过度骨转换和随后的危及生命的并发症，如高钙血症。RANKL是一种破骨细胞因子和体液因子，由成骨细胞和活化的T细胞释放。许多因素诱导RANKL的表达，而RANKL一旦分泌，就会与表达在破骨祖细胞上的RANKL受体RANK结合，导致骨吸收。在正常的骨生理过程中，RANKL的活性也受其诱骗受体骨保护素(OPG)的调节。
疗效如何？ 在有脑转移的实体瘤患者和一些MM患者中进行的三项关键3期研究的综合分析表明，在延迟研究中首次SRE的发生时间以及首次和后续研究中SRE的发生时间方面，地诺单抗120 mg SC Q4W优于唑来膦酸4 mg Q4W静脉给药。8个月。此外，在患有以下疾病的患者中，地舒单抗与唑来膦酸相比降低了研究中首次SRE的风险和无基线SRE。在对相同试验(不包括多发性骨髓瘤)的事后分析中，在根据基线特征(包括脑转移数量)定义的亚组中，地舒单抗与唑来膦酸相比显著降低了首次研究中SRE的风险和uNTx水平。与综合分析的总体结果一致，在所有基线亚组中，地舒单抗组至首次研究中SRE的中位时间均超过唑来膦酸组。 乳腺癌患者的临床结局与综合分析的结果相当。与唑来膦酸相比，地舒单抗显著延迟了至研究中第一次SRE的时间，以及至第一次和之后的SRE的时间。与综合分析相比，乳腺癌患者至首次研究中SRE的中位时间较长。乳腺癌患者在最初诊断为骨髓转移后约2个月内开始抗骨吸收治疗，这凸显了早期开始治疗的重要性。 在对去势抵抗性前列腺癌和脑转移患者开展的关键3期试验中，地舒单抗组和唑来膦酸组发生研究中SRE的患者百分比分别为36%和41%。地舒单抗显著延迟了至研究中第一次SRE的时间，以及至第一次和之后的SRE的时间。 在对实体瘤和脑转移(不包括乳腺癌和前列腺癌)或有溶解性病变的MM患者开展的第三项关键3期试验中，在推迟首次发生本研究中SRE的时间方面，地舒单抗不劣于唑来膦酸。至首次SRE的中位时间延长。 关于地诺单抗的荟萃分析和系统综述支持其在实体瘤相关脑转移患者中延迟SREs发生时间和减少SREs数量的疗效。对4项试验进行的荟萃分析表明，在推迟研究中首次SRE的发生率方面，地舒单抗显著优于唑来膦酸和发生多个SREs。
患者生存结果如何？ 病理性骨折可显著增加多发性骨髓瘤和乳腺癌或前列腺癌脑转移患者的死亡率。迄今，在实体瘤和脑转移患者中，地诺单抗的生存结局与唑来膦酸相似。总体而言，无骨髓转移的实体瘤患者的总生存期(OS)最高，骨髓转移但无SRE的实体瘤患者的OS较低，骨髓转移伴SRE的实体瘤患者的OS最低。
疼痛控制和健康相关生活质量如何？ 疼痛对癌症患者的HRQoL有显著影响，预防和缓解sre相关的疼痛是一个重要的考虑因素。对实体瘤和脑转移患者进行的3期研究进行的综合分析表明，与唑来膦酸相比，地诺单抗延迟了至疼痛恶化的时间，增加了对疼痛的干扰，并防止了强阿片类药物的使用。在基线时无或轻度疼痛的患者中，地舒单抗将至中度或重度疼痛发生的中位时间缩短了1.8个月。在风险患者中，地舒单抗组至总体疼痛对功能的干扰增加的中位时间延长了1.8个月。总体而言，地舒单抗组从基线时无强阿片类药物用药转变为强阿片类药物用药的患者百分比较低，与基线相比出现有临床意义的HRQoL恶化的患者较少。乳腺癌或其他实体瘤(不包括乳腺和前列腺)患者的疼痛控制情况与综合分析结果一致。 它安全吗？ 肾功能是bta的重要考虑因素。在美国，实体瘤和脑转移患者的5年肾功能损害患病率估计为43%。在肾损害患者中，71%患慢性肾脏病。在实体瘤和MM患者中，地诺单抗组的肾脏不良事件发生率低于唑来膦酸组。 除了暴露于地诺单抗或双磷酸盐外，癌症患者ONJ的其他危险因素包括局部感染或骨创伤、牙周炎症、其他牙科操作、亚临床创伤、伴随用药、伴随疾病或状况、不良口腔卫生和吸烟。ONJ管理包括通过考虑BTA的风险/获益比来控制症状和风险缓解。在开始地诺单抗治疗前，患者应接受口腔检查和预防性牙科治疗;如果在治疗期间无法避免侵入性牙科操作，应考虑暂时停止治疗。 指南怎么说？ 目前已有用于SRE预防的bta指南。在乳腺癌中，如果出现，无论患者是否有症状，推荐使用地诺单抗和唑来膦酸等bta。在前列腺癌合并脑转移患者中，地诺单抗预防SRE的疗效优于唑来膦酸，是首选药物，但也必须考虑基础合并症。指南还建议所有去势抵抗性前列腺癌和脑转移患者使用地诺单抗或唑来膦酸，无论患者是否有症状。在NSCLC中，脑转移患者可考虑使用地诺单抗或bp，对于有脑转移、预期寿命≥3个月、被认为SREs风险高的晚期肺癌患者，推荐使用地诺单抗和唑来膦酸。大多数情况下，bta应在BM诊断时开始并持续整个治疗过程;在寡转移性骨病中，如果达到完全或良好的部分缓解，可中断BTAs，如果疾病进展，可恢复BTAs。目前的指南主要基于SRE结局;在未来制定指南时，应考虑未来观察到的OS或HRQoL获益，包括在特定患者亚组中的获益，尤其是当这些获益超过潜在不良事件时。 总结与未来展望 SREs与高患者负担相关，在过去20年中，采用抗骨吸收疗法治疗脑转移导致SREs显著减少。对于实体瘤或多发性骨髓瘤导致的SREs风险患者，地诺单抗是一种有效的选择。地诺单抗耐受性良好，可用于肾功能受损的患者。然而，在骨疾病进展时间和OS方面的改善尚未得到证实。未来研究延长给药方案结局和影响生存因素的试验和真实世界证据将继续为这些患者的最佳治疗提供信息。 山德士公司总裁表示很自豪能成为第一批提交地诺单抗生物仿制药BLA的公司之一，因为如果获得批准，它将增加患者获得负担得起的、高质量的、可能改善疾病的治疗的机会，同时也为卫生保健系统节省费用。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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