超强效“骨保护神药”——RANKL抑制剂地舒单抗，一文了解！

我国恶性肿瘤发病率居高不下，近年来随着免疫治疗、靶向治疗等抗肿瘤疗法的进展，肿瘤患者生存期明显延长，但随之骨转移发生率也增高。相关数据显示，恶性肿瘤病人尸检结果显示骨转移总体发病率为32.5%，患者出现骨转移及发生骨相关事件的风险明显增加。尤其是乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌及多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。

骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失，骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨转移及骨相关事件（SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。

如何筛查骨转移？

• X线/CT检查是诊断骨转移最基本和最主要的方法，可识别骨破坏性质，发现病理性骨折。CT还可以判断病变血供情况，并显示病变与周围神经、血管结构的关系，为外科治疗提供帮助。

• 磁共振成像MRI:MRI对骨转移的敏感性高，能更准确地显示病灶侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况，是评价乳腺癌骨转移骨髓内浸润的首选工具。对于位于脊柱的转移性病灶，在判断病变范围，脊髓及神经受累及情况具有突出优势。

• 骨放射性核素显像（ECT）为骨转移筛查的最常用方法，但假阳性高，主要反映骨代谢变化。需与其他检查联合使用，故常推荐用于出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌患者的筛查，以及诊断为乳腺癌骨转移患者的常规复查手段。

• PET-CT对于骨转移诊断的敏感性和特异性更高，可以反映肿瘤细胞的代谢水平，同机CT可以辅助精确定位且全身显像。

• 当然，组织病理学检查是诊断恶性肿瘤骨转移的金标准，如果临床上可行，应积极对可疑骨病灶进行组织学检查以明确诊断，尤其是首次出现的可疑转移灶和单发骨病灶。
  

随着医疗技术的飞速发展，对于骨转移的治疗方案也在逐步完善，骨改良药物是临床治疗骨转移中的首选方案。

双膦酸盐

 双膦酸盐类药物能够紧密地结合在钙化的骨基质上，通过抑制破骨细胞的活性和/或减少破骨细胞的数量，抑制骨吸收，可用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移以及并发的高钙血症等。

第一代代表药物包括依替膦酸、氯屈膦酸；第二代代表药物包括帕米膦酸、阿仑膦酸；第三代代表药物有利塞膦酸、伊班膦酸和唑来膦酸。不过，双膦酸盐主要通过肾脏排泄清除，影响肾功能，相关指南推荐在使用双膦酸盐过程中，需密切监测肾功能，对于肾功能不全患者，应调整剂量甚至禁用。

强效抗骨针——地舒单抗

地舒单抗是一种全人源化IgG2单克隆抗体，作为一种抗RANKL单抗，地舒单抗可与RANKL进行特定的结合，RANKL是破骨细胞形成、发挥功能和生存所必需的跨膜或可溶性蛋白；破骨细胞负责骨吸收，从而调节骨钙释放。

2019年5月，地舒单抗在国内首次上市，当时获批适应症是用于不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少1处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者。2020年06月国内再次获批用于骨折高风险的绝经后女性的骨质疏松症治疗。2020年11月新适应症获批，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中骨相关事件。

骨转移涉及一个重要的信号转导通路，即 RANK／RANKL／OPG 轴，OPG（骨保护素）是一种可以保护骨骼免受破骨细胞对骨质的溶解的物质，RANKL（核因子-κB受体激活剂配体）的受体为RANK（核因子-κB受体激活剂）。

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地舒单抗能够阻断RANKL激活破骨细胞 、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，打破癌症骨转移的恶性循环过程。而且还可以与肿瘤细胞上RANK受体结合，抑制肿瘤的发生与转移 ，可直接杀伤肿瘤细胞。

多个大型多中心、双盲双模拟、阳性对照的III期临床试验表明，地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，均具有延长患者首次发生SRE时间，降低多次SRE风险，延缓疼痛等疗效。

一项随机、双盲、国际Ⅲ期临床研究评估地舒单抗对比唑来膦酸预防实体瘤（乳腺癌和前列腺癌除外）骨转移患者和MM患者SRE发生的疗效和安全性，结果显示地舒单抗和唑来膦酸至研究中首次发生SRE的中位时间分别为20.6个月vs.16.3个月，与唑来膦酸相比，地舒单抗肾毒性发生率更低，因此在肾功能损伤的MM患者中更为推荐。ASCO指南和NCCN指南均一致推荐地舒单抗作为肾功能不全患者的优先选择，填补了肾功能不全患者临床用药空白。

在乳腺癌骨转移患者中开展的研究数据显示，与唑来膦酸组比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，且发生多次SRE的风险降低了23%。随着时间延长，地舒单抗组治疗的优势更为显著，在前列腺癌相关研究中，首次发生SRE的中位时间长达20.7个月，较唑来膦酸组延长了3.6个月。

因此，地舒单抗称为首个批准用于预防实体瘤骨转移SRE的骨靶向药，被称为“骨保护神药！

医保价格堪称白菜价

地舒单抗2020 年首次纳入国家医保药品目录，进医保前的价格是：5298元每支（120mg/1.7ml），进医保后，地舒单抗的价格降为1060元每支，降价幅度高达80%。地舒单抗为皮下注射，的推荐剂量为每4周/次，1支/次，在治疗第 1 个月的day8、day15还需分别注射1支。一年的费用大概15900元，医保报销按照70%比例计算，每年只需自付费4770元，每支大概300元左右，堪称白菜价！

2023新版医保地舒单抗续约成功，适应症为不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤以及绝经后妇女的中毒骨质疏松。期待地舒单抗实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤新增适应症能尽快纳入医保，进一步扩大用药群体，为骨转移患者带来希望。

参考资料

1.郭卫.乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识[J].中国肿瘤临床,2022,49(13):660-669.

2.恶性肿瘤骨转移临床诊疗专家共识

3.多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识（2021）[J].临床肿瘤学杂志,2022,27(01):65-72.

4.何清柳,刘维辉,蔡隆渤,等.地舒单抗与唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移的临床效果[J].中国医药科学,2022,12(17):169-172.

编辑 | Joy