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小核酸药物是一类与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别，包括小干扰 RNA（siRNA）、反义核苷酸药物（ASO）等。自 20 世纪 70 年代以来，小核酸药物大体经历了萌芽、起步、探索和发展等多个阶段。 其中，2006 年 RNAi 机制获得诺贝尔医学/生理学奖是整个领域发展的一个重要里程碑，自此，小核酸药物迎来了第一次快速发展；2010 年前后，由于 RNAi 存在不稳定性、潜在的免疫原性以及递送技术欠缺，研发进度缓慢，行业遇到了一定的瓶颈；直到 2014 年后，小核酸递送系统 GalNac 技术的发展才推动了小核酸药物领域的快速复苏；此后，随着化学修饰和递送系统技术的进一步成熟，小核酸药物迈入稳健快速发展的新阶段，2018 年全球首个 siRNA 药物获批，开启了 RNAi 治疗的新时期。 “小核酸药物具有设计简便、更具靶向特异性、成药性强、候选靶点丰富以及疗效强劲持久等优势，制药行业对整个核酸药物领域的发展持非常乐观的态度。现阶段，整个领域已经进入了爆发期，我认为，未来小核酸药物甚至会赶超小分子化药、抗体药物的应用场景。”圣诺医药创始人、总裁兼首席执行官陆阳博士说。 陆阳本人拥有超 30 年药物开发经验，他博士毕业于中山大学，随后在马里兰大学生科院和乔治城大学医学院的药理系完成了博士后训练。毕业后，进入工业界，曾在诺华（Novartis）下属的基因治疗公司（GTI）和代进生物公司（Digene）担任实验室主管和高级科学家。2001 年，联合创办因确达（Intradigm）生物公司。这是一家用递送技术进行功能基因鉴定的生物技术公司，并开始尝试 RNAi 核酸药物的递送工作，5 年后该公司被收购。
▲图｜陆阳博士（来源：受访者提供） 基于此前积累的核酸药物递送技术、公司管理以及资本市场运营等经验，2007 年，陆阳在美国马里兰州的生物技术创业中心创办了圣诺医药（Sirnaomics）。这是全球首家在抗肿瘤领域取得 II 期积极临床数据的 RNAi 疗法公司，且在中美两地深度布局。该公司专注于利用多肽纳米制剂和二代 GalNac 等技术开发 RNAi 药物，并分别在 2008 年将中国研发中心落地苏州生物纳米园（BioBAY）和 2012 年将中国的生产基地建在广州国际生物岛（Bioisland）。 该公司研发管线丰富，适应症涵盖肿瘤、纤维化疾病、医学美容、代谢疾病和传染病等，已有治疗实体肿瘤的 siRNA 药物管线进入临床中后期研发阶段。如果顺利，预计 3 年内将有产品完成III期临床并申报进入市场。 超 20 年小干扰核酸研发经验，拥有扎实的底层技术2002 年，诺贝尔生物医学奖获得者 Phillip Sharp、生物物理化学家 Paul Schimmel 以及分子生物学家 David Bartel 等联合创办 Alnylam Pharmaceuticals （简称“Alnylam”），该公司是 RNAi 领域当之无愧的旗舰企业，已有五个产品进入市场，市值接近三百亿美元。 同期，2001 年，陆阳和同事共同创立 Intradigm 开始尝试 RNAi 药物的递送工作。随后，在 2007 年创办了专注于小干扰核酸药物开发的圣诺医药。至今，他已在小核酸药物研发和管理方面扎根超 22 年。“我们始终相信，RNAi 是一个非常先进且具有巨大影响力的技术，而且多年来见证了该技术在细胞和动物试验中展示出安全性和有效性。特别是在一系列的临床研究中，为病患带来了全新的治疗手段。”陆阳说。
（来源：NCBI） 根据官方的资料，该公司在适应症选择方面极具差异化。从目前在研以及上市的小核酸药物来看，覆盖的适应症大体还是罕见病以及代谢性疾病，而像圣诺医药这样基于 siRNA 靶向肿瘤的公司则是凤毛麟角。 陆阳告诉生辉，这主要是由于肝实质细胞对糖基团具有亲和力，GalNac 可以将核酸药物递送到肝实质细胞中，且具有持续性，能够长效沉默肝实质细胞中的特定靶点；而肿瘤则难度比较大，核酸药物难以靶向进入肿瘤细胞中和实体肿瘤的微环境中，同时靶点选择也面临难题。 “我曾在乔治城大学医学院药理系从事肿瘤相关研究工作，并在诺华从事过肿瘤基因治疗工作，依赖多年的积累和认知，我决定将公司的重点关注方向瞄准肿瘤，并计划利用 siRNA 在肿瘤疾病方面实现突破。根据实体肿瘤的特点，公司利用多肽纳米导入技术结合 siRNA 双靶点药物设计，通过靶向肿瘤微环境中的靶点调节和控制，开发创新药。”陆阳说。 陆阳还指出，圣诺医药拥有扎实的底层技术积累，一方面，搭建了专有的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台，该平台可以通过局部或全身给药方式将 siRNA 和 mRNA 递送到细胞中；另一方面，新型二代 GalNAc 递送平台具有独特的 GalNAc 结构，能够特异性递送至肝细胞，具有增强的内体逃逸特性和 siRNA 双靶向设计。此外，还包括可改善 siRNA 的递送和释放到肝细胞的 PDOV 平台，以及用于 mRNA 疗法及其疫苗的 PLNP 递送平台。
▲图｜专利布局概况（来源：圣诺医药官网） 据悉，这些技术平台均已在临床试验中验证了应用潜力，且已布局全球知识产权。 重点靶向实体瘤，已有产品处于临床中后期开发阶段不同的递送技术平台基本决定了临床适应症以及管线的开发。该公司当前重点关注的适应症是肿瘤、纤维化疾病、传染病以及补体介导的相关疾病。 陆阳指出，圣诺医药基于技术平台开发管线的整体策略是“两条腿”并行，从而确保公司资产长期稳定的发展。一是，利用 PNP 递送技术开发针对肿瘤和纤维化疾病的 siRNA 疗法；二是，利用具有独特知识产权的二代 GalNAc 推出肝靶向 siRNA 药物。 官网显示，通过局部给药的 STP705 已基本完成临床 IIb 期治疗皮肤鳞癌的试验，已接近完成用于治疗皮肤基底细胞癌临床 II 期的试验。同时，通过静脉给药的 STP707 的用于多类型实体肿瘤的临床 I 期试验也显示很好的安全性和初步的有效性；二代 GalNAc 递送的药物将在本年度第一个季度进入临床 IND 申报并随后进入临床试验。
▲图｜公司聚在研产品管线（来源：受访者提供） 上文提到，基于对肿瘤的基础研究，该公司靶向实体瘤的方式是敲低在肿瘤微环境中具有调节作用的靶点。具体而言，该公司选择了两个靶点 TGF-β1 和 COX-2，然后将 siRNA 序列包裹在同一纳米颗粒中，这样两个抑制剂会被递送到同一细胞类型，并发挥协同抑制作用。前期的研究显示，多肽纳米颗粒包裹着 siRNA 序列可以在肿瘤微环境中富集。 其中，STP705 是一种局部给药的 siRNA 疗法，由两个 siRNA 寡核苷酸组成的 TGF-β1/COX-2 双靶点抑制剂，利用 PNP 递送技术直接敲低 TGF-β1 和 COX-2 基因表达。这种候选药物正在纤维化、皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌进行验证。 在临床 IIa 期试验中，最优剂量组中 90% 的受试者达到了主要终点，改善了皮肤表面，同时也发现通过局部注射敲低 TGF-β1 和 COX-2 延缓了肿瘤生长。近期，该公司公布了 STP705 的临床IIb期数据，78% 受试者达到了主要终点，最优效果组实现了 89% 到达主要终点。
▲图｜STP705 作用机制（来源：圣诺医药招股书） “我们还在推进 STP705 应用于医美减脂塑形，这是该候选药的另一个新的增长点。”陆阳说。 STP707 是一种全身给药的 siRNA 疗法，同样由靶向 TGF-β1 和 COX-2 mRNA 的两个 siRNA 序列组成，使用的特定多肽载体组氨酸-赖氨酸共聚肽（HKP+H）与 STP705 所用的载体不同。临床I期试验中期数据显示，在患有多种不同肿瘤类型（已转移的肝癌、肠癌、胰腺癌和黑色素皮肤癌等）并已经受过多项肿瘤治疗药物已产生药物的抗性的 24 位病患中，STP707 通过静脉给药剂量爬坡的研究表现出了很好的安全性，并在部分病患中初步显现出稳定病情和肿瘤缩小的效果。根据目前临床试验的结果以及在临床前研究中所展示的 STP707 和 PD-L1 抗体联用所具有协同的抗肿瘤活性，圣诺医药将进一步推进联合治疗临床试验。 陆阳告诉生辉，公司目前已经在局部给药（STP705）和全身给药（STP707）的临床试验中都验证了 siRNA 药物治疗肿瘤的安全性和疗效，也进一步显示出小干扰核酸药物治疗肿瘤的巨大潜力。 “随着一些产品已经进入临床中后期开发阶段，我们现在已经开始了商业化布局，包括组建商业化团队、推进规模化生产等等。如果进展顺利，预计未来 3 年将有 siRNA 药物上市。随着圣诺医药成为首家将小核酸药物用于治疗肿瘤并取得突破性成果的公司，公司的整体发展具有巨大的空间，未来 3-5 年有望从 biotech 走向中型 Biopharma。” 陆阳对此信心满满。 “小核酸制药领域已进入爆发期”小核酸领域发展势头迅猛，近年来上市药物不断增加。据统计，自 2016 年以来，全球共有 12 款小核酸药物相继获批上市。业内也普遍认为，小核酸药物有望继小分子药物、抗体药物后引领生物医药领域第三次产业革命。 “我对小核酸药物领域的发展极度乐观，未来它很有可能赶超小分子化药和抗体药的速度和应用场景。目前看来，整个小核酸药物领域已经基本进入了爆发期。”陆阳说。 事实上，业内已出现了旗舰公司，包括 Ionis Pharmaceuticals Inc.（简称“Ionis”）和 Alnylam 等。其中，Ionis 是 ASO 领域的领跑者，已有三款 ASO 药品上市以及超 40 条产品管线。 RNAi 旗舰公司 Alnylam 更是走上发展的快车道，当前的市值接近 286 亿美元。截止目前，全球上市的 5 款 RNAi 药物均出自 Alnylam 之手，也就是说 5 年内上市 5 款药。根据相关数据统计，与行业水平相比，Alnylam 管线的开发成功率极高，累计临床转化成功率达到了 64.3%，远高于行业平均水平。
▲图｜Alnylam RNAi 治疗平台的临床转化成功率（来源：Frost &Sullivan 分析报告） 陆阳指出，Alnylam 的发展极大促进了 RNAi 的发展，其商业模式也得到了市场的验证。技术平台和商业模式得到验证后，基于这些成功模式可以不断推出药物组合，无论是 RNAi 还是 mRNA 等核酸药物开发，未来领域内的增长空间是巨大的。 视线转回国内，石药、齐鲁等药企也在向小核酸制药方面拓展布局，苏州瑞博生物、广州锐博生物等 Biotech 公司也在领域内有了一定的积累和影响。“不过，国内真正自主创新的小核酸药物并不多，进入临床阶段的创新型小核酸药物更是凤毛麟角，要赶上国际上业内的领跑者还需要做很多工作。” 陆阳解释道，小核酸领域接下来的核心竞争力会更关注临床应用的相关知识产权，实际上真正的知识产权保护会落在药物本身。这需要拥有独特的序列设计能力、专有的递送技术以及长期的科学积累等等，其中创新会成为破局的关键。 未来，小核酸创新药物真正的成功是要在临床上展示好的治疗效果和安全性，能在市场中展示出巨大的潜力。 “大量资源的投入，递送技术、化学修饰技术、制剂技术的优化，以及 AI 等技术的应用也会进一步推动核酸制药领域迅速向前发展。” |
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